诺华失意二线治疗：CAR-T前线治疗的时机尚未成熟？

截至目前，全球已有五款上市的CAR-T产品，用于特定的白血病和淋巴瘤亚型以及多发性骨髓瘤。此外，数百项临床试验正在研究CAR-T疗法在血液和实体恶性肿瘤的应用。

国内外代表性的研究都表明CAR-T治疗血液肿瘤的疗效肯定、毒性可控。然而，在选择合适的治疗时机方面，目前还存在一定的不确定性。近期发布的多项相关研究结果，可以为我们提供参考。

CAR-T！

Kymriah及其BELINDA研究

2021年8月24日，制药巨头诺华宣布，其CD19 CAR-T产品Kymriah，在二线治疗侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的BELINDA研究中，未达到主要终点——无事件生存期（EFS）。

Kymriah是全球首款上市的CAR-T产品，目前FDA批准用于三线治疗前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和大B细胞淋巴瘤（LBCL）。后者主要包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），是最常见的B-NHL，属于侵袭性B-NHL。在获批适应症下，迄今为止Kymriah已经治疗超过5300例患者。临床和真实世界经验表明这是一种有效的治疗方法，可以提供持久的缓解且安全性良好。

此外，Kymriah还在复发或难治性（r/r）滤泡性淋巴瘤（FL）表现出强大的缓解率和显著的安全性，有望在2021年下半年递交监管文件。FL是第二常见的B-NHL，在Kymriah前线治疗适应症落空的情况下，新的大适应症若能成功获批，对于诺华将是一种可能的弥补。

BELINDA研究是一项关键3期、随机、开放标签、多中心试验，比较两种治疗策略Kymriah和标准治疗（SOC）在原发性难治或者一线治疗后12个月内复发的侵袭性B-NHL患者中的疗效、安全性和耐受性。SOC是抢救性化疗，缓解的患者随后会接受高剂量化疗和造血干细胞移植（HSCT）。

接下来数周到数月内，诺华将会完成对BELINDA研究数据的全面评估以及结果展示。

CAR-T！

Yescarta及其ZUMA系列研究

无独有偶，不到两个月前的2021年6月28日，吉利德旗下凯特也宣布了其CD19 CAR-T产品Yescarta二线治疗的研究结果，却是积极的。在二线治疗r/r LBCL的ZUMA-7研究中，与化疗+HSCT相比，Yescarta组EFS提高60%。

Yescarta是全球第二款上市的CAR-T产品，目前FDA批准用于三线治疗LBCL和FL。国人可能更熟悉的是它的中文名字：奕凯达，复星凯特引进，进行技术转移及本地化生产。

就在两个月之前，奕凯达获得中国NMPA批准，成为国内首个上市的CAR-T产品，用于三线治疗LBCL。

ZUMA-7研究：二线治疗

ZUMA-7研究是一项随机、开放标签、全球、多中心、3期临床试验，比较两种治疗策略Yescarta和SOC在r/r（一线治疗≦12个月）LBCL患者中的疗效和安全性。主要终点是EFS，关键次要终点是总缓解率（ORR）和总生存期（OS），其他次要终点包括改良EFS、无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DOR）。

中位随访两年，主要终点EFS（HR=0.398，p<0.0001）和关键次要终点ORR已经达到。中期分析显示OS呈现改善趋势，但目前数据还不成熟，有待未来进一步分析。

凯特将会在近期的医学大会上展示ZUMA-7研究的详细结果，计划于今年晚些时候与各国监管机构讨论递交补充申请以扩大适应症。

ZUMA-12研究：一线治疗

吉利德/凯特对Yescarta的野心并未止步于二线治疗。

去年年底，顶级权威期刊Blood发表了Yescarta一线治疗高危LBCL的ZUMA-12患者的ZUMA-12研究中期分析结果。

ZUMA-12是一项2期、多中心、开放标签、单臂研究，截至2020年7月15日，共纳入31例高危LBCL患者，满足以下2个标准。

  • 双打击（注：MYC重排+BCL2重排或BCL6重排）或三打击淋巴瘤（注：MYC重排+BCL2重排和BCL6重排），IPI评分≧3

  • 2个周期的CD20单抗和含蒽环类方案后中期PET阳性

计划的中期分析时间是2020年1月24日，共有15例患者接受了Yescarta治疗，随访时间≧3个月。

  • 12例可评估缓解的患者中，ORR为92%（95%CI：62%-100%），完全缓解率（CR）为75%（95%CI：43%-95%），75%的患者数据截止时缓解持续

  • 15例治疗过的患者中ORR为93%（95%CI：68%-100%），CR为80%（95%CI：52%-96%），86%的患者数据截止时缓解持续

CAR-T！

CAR-T前治疗线数影响治疗结果

全美最佳医院梅奥诊所（Mayo Clinic）对2016年6月至2020年4月期间接受自体造血干细胞移植（ASCT）和/或Yescarta治疗的r/r侵袭性LBCL患者进行了回顾性综述，发表在最近的American Journal of Hematology。

研究期间共有62例患者接受了CAR-T治疗，其中45%此前接受过ASCT。25例患者（40%）在最早可能的适应症（注：二线化疗和/或ASCT后）接受了CAR-T，即CAR-T【早期】组，其他37例患者属于CAR-T【晚期】组，两组基线特征有可比性，中位随访12.1个月。

研究期间另有105例患者接受了ASCT治疗，复发后可以立即接受CAR-T治疗、无需任何间隔治疗的患者为CAR-T【ASCT】组（n=14）。如果在ASCT和CAR-T之间需进行额外治疗，则属于CAR-T【其他】组（n=48）。

CAR-T【早期】组VS CAR-T【晚期】组：

  • EFS呈改善趋势：48%（95%CI：32%-72%）VS 30%（95%CI：18%-79%），p=0.055

  • OS呈改善趋势：75%（95%CI：60%-95%）VS 56%（95%CI：42%-76%），p=0.053

CAR-T【ASCT】VS CAR-T【其他】组：

  • EFS呈改善趋势：57%（95%CI：36%-90%）VS 30%（95%CI：19%-47%），p=0.069

  • OS有显著改善：77%（95%CI：60%-100%）VS 60%（95%CI：47%-76%），p=0.039

研究最后对三线化疗后ASCT治疗组（n=18）和二线化疗后CAR-T治疗组（n=15）进行了分析。两组具有可比性，但是CAR-T组二线化疗后疾病进展患者明显更多（87% VS 44%，p=0.01），且从诊断到输注的中位时间更短。

中位随访9.9个月，两组之间EFS或OS没有显著差异。

这项基于真实世界数据（RWD）的研究试图在标签外探索CAR-T治疗最佳的转介时机，与此前类似的研究结果基本一致。早期转介，是改善CAR-T治疗结果、避免物流延误和桥接治疗需求的关键。

结语

作为一种恶性肿瘤治疗领域的革命性疗法，CAR-T治疗的疗效肯定、安全可控。但是，目前已上市的CAR-T产品获批的都是血液系统恶性肿瘤的三线及以后治疗。

虽然大多数研究结果支持CAR-T在更早的前线治疗中的应用，其中最具有里程碑意义是Yescarta相关的系列研究，但是Kymriah二线治疗研究的失败为CAR-T的前线治疗蒙上了一层阴影。

目前，CAR-T成为恶性肿瘤常规治疗的时机可能尚未成熟。然而，CAR-T疗法方兴未艾，我们期待进一步的探索结果！

主要来源：

诺华、吉利德、梅奥、FDA、ASH、PubMed、CNKI等

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