居里研究所：质子栅极治疗与FLASH质子治疗的前世今生
英国当地时间7月14日，在第58届PTCOG年会全体会议上，居里研究所Alejandro Mazal教授做了题为《质子栅极治疗与FLASH质子治疗》的演讲，分享了质子栅极治疗(GRID therapy)及FLASH质子治疗的发展过程及实验成果。质子中国将演讲内容整理后与大家分享。
Alejandro Mazal教授
最早的栅极治疗可追溯至1948年发表于《British Journal of Cancer》杂志上的一项研究。研究人员通过“筛孔围棋”(sieve-chess)技术，应用带孔径(直径为1~2 cm)的模体分割束流以减少患者的并发症。1999年，肯塔基大学发表于红皮杂志上的研究应用栅极技术为71例大体积肿瘤患者实施了空间分割放疗(spatially-fractionated radiation, SFR)，光子束能量为6 MV，单次剂量为10~20 Gy。结果显示，SFR作为姑息治疗方法的有效率为60%~100%(针对疼痛、肿块、出血及恶心等症状)，并且与外照射放疗联合应用可提高肿瘤的局部控制率。
随着技术的进步，研究人员进一步缩小了束流的直径(＜1 mm; 1~2 mm)。后续的动物实验显示，迷你束X线放疗(X ray minibeam radiation therapy, MBRT)能够提高正常组织对射线的耐受性，并可对肿瘤靶区进行剂量递增照射，提高肿瘤的控制率。
迷你质子束实现靶区均匀剂量分布的同时保持正常组织中的束流空间分割(Peucelle C, et al., 2015)
为了结合迷你束放疗与质子束剂量分布的优势，居里研究所应用铜制多缝隙准直器(brass multislit collimator)生成了宽度为400~700 μm的质子迷你束，能量为100 MeV。结果表明，迷你束质子治疗可实现对脑肿瘤(最差情况为7.5 cm深)的均一剂量照射，并可在照射路径上保持束流的空间分割(spatial fractionation)，更好保护正常组织。这是首项完整实施迷你束质子治疗的研究成果。
啮齿动物迷你质子束照射装置(Prezado Y, et al., 2017)
法国国家科研中心(CNRS)针对迷你束质子治疗开展了进一步的动物实验。研究人员分别应用传统质子治疗和迷你束质子治疗为大鼠实施全脑放疗(WBI)，观察时间为6.5个月。与传统质子治疗相比，接受迷你束质子治疗的大鼠无湿性脱屑等皮肤损伤及严重脑损伤出现，并且照射未影响大鼠的认知功能。RG2胶质瘤大鼠模型实验进一步证实，迷你束质子治疗组与传统质子治疗组大鼠的长期(＞170天)生存率分别为67%及22%。更多关于离子栅极治疗的信息请见质子中国往期报道《研究表明碳离子栅极放疗可产生均一靶区剂量并保护正常组织》。
居里研究所于2014年首先探究了FLASH光子放疗对动物组织的影响。患有肺癌的C57BL/6J小鼠分别接受传统光子放疗(剂量率≤0.03 Gy/s)或FLASH光子放疗(剂量率≥40 Gy/s)。结果显示，传统放疗可导致肺部纤维化的发生，并激活TGF-β(转化生长因子β)通路；接受36周剂量小于20 Gy FLASH放疗的小鼠未发生明显并发症，并且未发生肌肉及上皮细胞的急性放射诱导性细胞调亡；两组小鼠的肿瘤相对体积(RTV)无显著差异。以上结果表明，FLASH放疗在消除肿瘤的同时能够降低正常组织早期及迟发并发症的发生风险及严重程度。
法国及瑞士的研究人员探究了FLASH光子放疗及传统全脑放疗对小鼠认知功能的影响，小鼠分别接受10 Gy FLASH光子放疗(剂量率为100Gy/s)或传统全脑放疗(剂量率为0.1 Gy/s)。新物体识别试验(Novel Object Recognition test)在照射结束后2个月进行，结果显示，FLASH光子放疗组小鼠的识别比例(Recognition Ratio, RR)显著高于传统全脑放疗组，表明FLASH光子放疗能够保护小鼠的空间记忆；免疫组化结果显示，FLASH光子放疗可更好保护小鼠海马齿状回的神经再生。进一步的放射化学研究显示，FLASH光子治疗产生的毒性活性氧自由基更少，并且不会诱导氧化应激依赖的神经炎症反应，能够更好保护神经形态及树突棘密度。
此外，研究人员对6只鼻部鳞癌(T2/T3N0M0)的实验猫实施了FLASH剂量递增实验，剂量为25~41 Gy，中位观察时间为13.5个月。结果显示，16个月的无进展生存率为84%，除轻度/中度黏膜炎外，无急性毒性反应发生，表明FLASH光子放疗具有良好的治疗效果及耐受性。
居里研究所FLASH质子治疗实验装置(Annalisa Patriarca, et al.,2018)