CS相关小鼠模型构建技术原理

Gorgels等通过模仿人类CS患者的CSB（ERCC6）基因的截断，建立了核苷切除修复障碍的CS小鼠模型。结果表明，CSB基因特定截断小鼠（Csb-/-）具有一些类似于人类CS的特征，如转录偶联修复的缺陷、对紫外线过敏、自发性视网膜变性以及在紫外线暴露后无法恢复RNA合成。但与CS患者相比，Csb-/-小鼠对皮肤癌特别是鳞状细胞癌的易感性增加。这是由于人类主要以全基因组修复（GG-NER）途径处理紫外线诱导的环丁烷嘧啶二聚体，而小鼠以TC-NER途径优先修复紫外线诱导的环丁烷嘧啶二聚体。CS患者和Csb-/-小鼠的GG-NER功能不受影响，因此，Csb-/-小鼠因TC-NER缺陷而不能处理紫外线诱导的环丁烷嘧啶二聚体，导致Csb-/-小鼠对癌症的易感性增加[3]。

图2. 暴露于紫外线或 DMBA后对 csb-/-小鼠皮肤的急性和慢性影响[3]。

(A) 紫外线诱导CSB-/-小鼠皮肤红斑。上为CSB-/-雄性小鼠。下为野生型雄性小鼠。

(B) 连续4天暴露于UV-B（200 J/m/day）的野生型小鼠的皮肤切片。

(C) 连续4天暴露于UV-B（200 J/m/day）的CSB-/-小鼠的皮肤切片。野生型皮肤正常。CSB-/-的皮肤表现为增生（棘皮症和角化过度）。

(D) CSB-/-小鼠长期暴露于UV-B后的皮肤, 肉眼变化包括发红和鳞屑。

(E) CSB-/-小鼠长期暴露于UV-B后的皮肤，组织学变化包括棘皮症和角化不全。

(F) 用DMBA处理三周后野生型小鼠的皮肤切片。

(G) 用DMBA处理三周后CSB-/-小鼠的皮肤切片。野生型皮肤形态正常。CSB-/-的皮肤表现出明显的增生（棘皮症）。