多发性骨髓瘤传来喜讯——BCMA靶向CAR-T细胞显神效
2018年美国血液学会年会（ASH2018）于12月1日至4日在圣地亚哥举行，这是关于血液疾病最新动态的最大型美国医学会议。每年的年会都会公布和发表世界各国的最新血液学进展，在今年的会议中治疗多发性骨髓瘤的CAR-T疗法，BCMA靶点再次成为此次会议的焦点。
B细胞成熟抗原(BCMA)是一种肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员的膜蛋白，主要表达于晚期B细胞、短寿命增殖浆母细胞和长寿命浆细胞表面，并在一定程度上存在于记忆B细胞上，而在初始B细胞、CD34阳性造血干细胞和其他正常组织细胞中都不表达。BCMA对长寿命浆细胞存活起重要作用，但对维持正常B细胞稳态来说可有可无。
多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，在血液系统恶性肿瘤中，MM属于第二常见病种。在MM病例中，BCMA在恶性浆细胞上的表达量显著高于正常浆细胞，在高达60%-70%的多发性骨髓瘤（MM）病例中均能发现BCMA的高表达。
bb2121是bluebird与Celgene联合开发的CAR-T疗法。“在使用第一代bb2121的 anti-BCMA-CAR-T疗法时，相当大比例的复发/难治性多发性骨髓瘤患者就已显示出较好的临床反应。感兴趣的朋友可以关注一下bluebird和Celgene，很牛的公司哦。
12月2日，Celgene也宣布了治疗复发/难治性CLL患者的初始阶段1/2 Liso-cel数据，包括先前使用依鲁替尼治疗的高风险疾病患者。在严重预治疗的患者中观察到总回应率为81％，完全缓解率为43％。
小编也借用以前写的一篇文章再次回顾多发性骨髓瘤药物的研发历史。👇👇👇
多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤（MM）是一种在骨髓中的浆细胞异常增生的恶性疾病，浆细胞是构成人体免疫系统的成分之一，正常的浆细胞可以产生抗感染的抗体，而在多发性骨髓瘤的病人，异常的浆细胞（骨髓瘤细胞）仅仅会产生一种没有免疫功能的抗体，称做单克隆免疫球蛋白。现在常常通过检测单克隆免疫球蛋白来诊断多发性骨髓瘤。
多发性骨髓瘤流行病学特征
据统计，2017全球多发性骨髓瘤在所有恶性肿瘤中占1.7%，在所有的恶性血液肿瘤中占10%。中国的发病率约为十万分之一到十万分之二，已经超过急性白血病，位居血液系统恶性肿瘤的第二位。97%-99%的患者诊断时年龄超过40岁，并且随着年龄的增高发病率也在逐步增加，特别多发于60岁以上的老人。
多发性骨髓瘤发病率呈现地区性差异，多数发达国家发病率明显高于不发达国家（并不是患病人数真正少，而是不发达国家缺少对疾病的认识及有效的诊断技术）。
多发性骨髓瘤危害
多发性骨髓瘤药物治疗
背景介绍
Thalidomid又名反应停，1953年由诺华推出，是一种在抗菌药物研发中发现的具有中枢抑制类药物，止吐效果非常明显，曾作为抗妊娠反应药物在60年代风靡欧洲日本，但随后发现该药导致海豹肢症的胎儿畸形率突升，Thalidomide紧急退市。
尽管该药被撤离市场，科学家们一直没有放弃对沙利度胺的研究，80年代，研究人员发现沙利度胺对治疗麻疹有很好的效果，并且还是个很好的血管抑制剂及免疫调节剂，未来很可能被用于肿瘤的治疗中。
1992年，Celgene顶住压力启动沙利度胺项目，期间公司一度处于破产边缘，经过七年努力于1998年7月获得FDA批准用于中度到重度麻风结节性红斑（ENL）皮肤表现的急性治疗。2003年后，沙利度胺又陆续被批准用于多发性骨髓瘤和骨质异常增生适应症。
Celgene继续研发，2005年推出沙利度胺的第二代产品来那度胺：来那度胺用于治疗由于5q缺失染色体异常导致的轻度或中度风险骨髓增生异常综合症患者。2006年6月，FDA批准REVLIMID®与地塞米松合用，治疗已经接受过至少一次疗法的多发性骨髓瘤患者（AHL），很快Revlimid成为Celgene最大的摇钱树，2016年，来那度胺全休销量70亿美元。
治疗药药物
· Thalidomide（沙利度胺，国内上市）
· Lenalidomide（来那度胺，国内上市）
· Pomalidomide（泊马度胺，国内未上市）
尽管来那度胺的确切作用机制目前尚不十分清楚，但人们已经确认来那度胺具有免疫调节及抗新血管生成作用。
1）来那度胺通过抑制血管内皮生长因子（VEGF），从而抑制肿瘤的血管生成；此外来那度胺通过影响细胞周期直接抑制肿瘤细胞增殖，进而诱导肿瘤细胞死亡；
2）在免疫调节方面，来那度胺通过促进T淋巴细胞增殖和NK细胞活化，明显抑制炎症因子的产生，进而增强免疫细胞活性，抑制炎症的产生。
· Bortezomib（硼替佐米，国内上市）
· Carfilzomib（卡非佐米，国内未上市）
· Ixazomib（埃沙佐米，国内未上市）
硼替佐米是根据2004年诺贝尔化学奖成果--泛素调节的蛋白质降解机制研制的一种双肽基硼酸盐类似物，属可逆性蛋白酶体抑制剂，硼替佐米特异性抑制蛋白酶体26S亚基的活性后，抑制与细胞增殖相关的基因的表达，减少IL -6等骨髓瘤细胞生长因子的分泌和粘附因子的表达，最终导致肿瘤细胞凋亡。
· Daratumumab (anti‑CD38，国内未上市)
· Elotuzumab (anti‑SLAMF7，国内未上市)
Daratumumab是全球获批上市的首个CD38靶向性单克隆抗体药物，具有广谱杀伤活性，可靶向结合骨髓瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子，通过多种免疫介导或直接杀伤肿瘤细胞的作用机制诱导肿瘤细胞快速死亡。
· Panobinostat（国内未上市）
组蛋白去乙酰化酶抑制剂Panobinostat能有选择性地激活癌症抑制因子（p21、p27）和其它抗癌基因的表达，此外，Panobinosta还可以间接地抑制血管生成因子的表达，阻断对肿瘤的血液供应，进而诱导肿瘤细胞快速死亡。
低剂量地塞米松：①抑制IL-6分泌；②抑制IL1-β分泌；③抑制核转录因子(NF-kB)；④诱导骨髓瘤细胞凋亡。
化疗药物：美法仑、环磷酰胺、顺铂、依托泊苷、多柔比星（传统MM治疗药物）
针对多发性骨髓瘤的在研药物主要分为两大类，小分子药物治疗（主要针对蛋白酶体抑制剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂）和免疫治疗（PD-1/PD-L1、CAR-T）
我国多发性骨髓瘤用药现状
目前我国用于治疗多发性骨髓瘤的药物主要包括：来那度胺（原研进口）、硼替佐米（原研进口）、地塞米松以及其它化疗药物（美法仑、环磷酰胺、顺铂、依托泊苷、多柔比星）。目前国际公认的治疗方法为：硼替佐米+来那度胺+地塞米松（VRd疗法）
虽说硼替佐米和来那度胺先后纳入我国医保目录，但昂贵的药费依然制约着硼替佐米和来那度胺的使用（25mg来那度胺，一粒1100元，21天一疗程，至少服用6疗程）。解决这一问题的关键——仿制药上市。
来那度胺专利挑战成功
幸运的是，北京双鹭药业成功挑战原研专利，双鹭药业申报的来那度胺目前已进入“审批完毕—待制证”状态，包括来那度胺的原料药（受理号CXHS1400204）和三个规格的胶囊（受理号CXHS1400266、CXHS1400267、CXHS1400268）均已审批完毕。
北京双鹭药业股份有限公司也成功拿到来那度胺国内首仿。
药品名称：来那度胺胶囊
剂型：胶囊剂
规格：5mg、10mg、25mg
注册分类：原化学药品第3.1 类
药品生产企业：北京双鹭药业股份有限公司
药品批准文号：国药准字H20170010、H20170011、H20170009
新药证书编号：国药证字H20170006、H20170007、H20170005
硼替佐米首仿批准上市
2017年11月30日，豪森药业抗肿瘤新药昕泰（注射用硼替佐米）的药品批件发往江苏省食品药品监督管理局。据消息可靠人士透露，豪森药业这一重磅品种正式获得CFDA签发的生产批件，用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤，意味着抗肿瘤重磅药物硼替佐米成功实现国产化！
致谢
从化合物发现到新药上市，数十亿美元的花费，高额的研发投入，新药如此，仿制药也无例外。虽说药物上市带给企业更多的是金钱回报，但小编认为，更多良心企业关注的是这份社会责任。感谢那些战斗在一线的药物研发工作者，感谢那些勇于创新、挑战原研的英雄企业，感谢国家鼓励创新的优惠政策。
参考资料：
1. Shaji K. Kumar, Vincent Rajkumar, Robert A. Kyle, Multiple myeloma, NATURE REVIEWS | DISEASE PRIMERS, 20 Jul 2017
2. Faith Davies, Rachid Baz, Lenalidomide mode of action: linking bench and clinical findings, Blood Reviews 24 Suppl. 1 (2010) S13–S19