复旦研究员揭示酗酒行为背后的神经机制，或早日实现“对症治疗”
为什么有人喜欢 “一醉解千愁” 呢？如果总是忍不住想喝酒，很有可能是酒精依赖。实际上，喝酒成瘾很有可能是神经调控出现了异常：或是控制不住的 “强迫” 行为，又或是一种想逃避当下的 “冲动” 行为。
据世界卫生组织（WHO）资料显示，有害使用酒精是全球构成健康威胁的第三大风险因素，每年因酒精滥用造成的死亡人数逾 300 万，其中 20-39 岁年龄组中约 13.5% 的死亡与酒精使用有关。因此，对青少年酗酒行为成因的研究和探索尤为重要。
2 月 4 日，复旦大学类脑智能科学与技术研究院青年研究员贾天野作为共同第一作者及共同通讯作者，在 Science Advances 发表了题为《内侧眶额叶与背侧导水管周围灰质调控神经网络在人类酒精滥用中的作用》（“Neural network involving medial orbitofrontal cortex and dorsal periaqueductal gray regulation in human alcohol abuse”）的论文。复旦大学谢超博士为该论文的共同第一作者，英国剑桥大学 Trevor Robbins 教授和冯建峰教授为该论文共同通讯作者。
贾天野说：“这次研究不仅成功验证了最新的动物酗酒行为的神经调控模型，还发现了诱发人类酒精滥用行为的全新神经机制，这是对以往酗酒理论模型的重大突破。”
图丨相关论文（来源：Science Advances）
这项研究根据动物酗酒行为神经调控的最新证据，针对 14 岁和 19 岁两个年龄段的青少年，分析了基于功能磁共振成像的任务态及静息态功能连接与酗酒行为评测结果的关联性，确定了可能诱发酗酒行为的神经网络调控机制。
研究团队提出了内侧眶额叶（mOFC，media orbitofrontal cortex） 对危机响应中枢 - 背侧中脑导水管（dPAG，dorsal periaqueductal gray） 的调控紊乱导致酒精滥用的双通路模型：在饮酒时如果 dPAG 受到过度抑制，会导致个体忽视负面信号而产生强迫性（Compulsive）的酒精滥用；相反，常态下 dPAG 过度兴奋会容易产生 “逃避当下状况” 的紧迫感（即负向紧迫感，Negative Urgency），进而使个体转向酒精使用寻求暂时躲避，导致冲动性（Impulsive）酒精滥用。
与鼠类动物模型一致，该研究结果确定了以 mOFC 为中心的一个调控网络，其中包括 dPAG，杏仁核中央核（CeA）和伏隔核（NAcc），同时具有抑制和兴奋 dPAG 的证据。这一网络中，由 mOFC 对 dPAG 进行协调。
图丨因调控失调导致酒精滥用的双通路模型（来源：受访者）
英国医学科学院院士、帝国理工大学教授 David Nutt 曾高度评价：“很多年轻人会出现酒精滥用及酒精依赖，然而对这一行为的预测及解释是非常具有挑战性的。这一纵向影像学研究为上述挑战提供了全新的深刻见解，并且其与啮齿类模型的高度契合也将成为发展新的治疗手段的重大契机。”
突破传统认知理论的发现
该成果可以理解为 “验证 + 新发现”。“验证” 指的是，在大样本纵向人类青少年队列中，成功验证了最新的动物酗酒行为的神经调控模型。
Science 在 2018 和 2019 年发表的两篇的动物模型研究论文显示，一个包括大脑皮层上脑区内侧前额叶（mPFC）、皮层下脑区 CeA 以及中脑 dPAG 在内的调控负向刺激响应的神经环路，可能与鼠类酗酒行为的产生有关。
受此启发，研究人员在 人类上分析 “相对惩罚” 的脑影像数据， 验证了上述动物模型的有效性：在 14 岁时，mOFC 对 CeA 的抑制性调控的减弱，与酗酒行为的增加相关；与此同时，在 14 岁和 19 岁两个年龄段，mOFC 对 dPAG 的抑制性调控增强都与酗酒行为的升高有关。
图丨论文主要发现（来源：Science Advances）
在转化医学研究中，很多动物模型已经做出非常前沿的发现，但是由于伦理和技术手段的限制，这些发现常常难以直接在人体实验中得到进一步验证。在该项研究中，研究团队基于已有的奖赏和惩罚相关的神经影像数据，通过利用计算神经科学的研究范式巧妙地验证了动物上的神经生物模型，确认了其结果在人类中同样存在。
“新发现” 指的是，在验证了 “负向刺激” 条件下的神经调控模型的基础上，研究团队还发现如果在缺乏明确外界刺激的条件下（即静息态条件），如果 mOFC 对 dPAG 的激活调控升高，也会同样导致酒精滥用。
贾天野进一步解释称，“当 dPAG 收到的负向调控信号受到抑制，个体就会忽略身体发出的负向信号，而只对饮酒产生的愉悦感做出响应，进而出现强迫性饮酒。但另一方面，当 dPAG 在基线状态（即没有受到任何刺激的状态下）受到的正向调控信号增强时，人会对于外界负向刺激异常的敏感，随时可能触发 “负向紧迫感” 而采取逃离当下状况的回避行为，也有可能产生酗酒行为。只是这两种调控发生的条件是不一样的，前者是在接收负向信息的任务加工状态，而另一个是在自然静息状态下（即没有条件性刺激）。”
大胆假设，小心求证，得出全新结果
dPAG 在人类和动物中起到非常基础，但又非常重要的功能 —— 危机响应。例如，当危机刺激进来时，人或者动物当下的反应是 “逃跑”；或者无法逃避时保持 “不动”（换句话说是 “吓傻了”），这都是物种自我保护的行为。
通常的理论中认为，饮酒成瘾可能是由于个体对饮酒带来的正向强化过于敏感，但这是一个不全面的认识。对此，贾天野分析道：“获得更多奖赏的正向强化和为了回避负面效果的负向强化，两者需要达到一种平衡状态，无论是过度增强的正向强化或者过度弱化负向强化都可能造成相似的行为成瘾的结果。虽然在此之前的研究也讨论了成瘾中的强迫性行为（来源于负向强化的异常减弱），但主要是从执行功能的角度，例如行为控制的角度，而非从负向信号调控的角度来研究。”
成瘾与强迫症有很多相似之处。例如，明明知道行为可能会带来负面影响，还是要去做。“由于这一现象可以用对负向刺激不敏感来解释，因此将 dPAG 引入到酒精行为成瘾的理论框架中是一个非常有前景的假设。” 贾天野说。
整个论文的实验设计和主要的计算过程，由复旦大学类脑智能科学与技术研究院研究团队完成；Robbins 教授作为全球强迫症及成瘾研究领域著名的专家，则从论文的结论解释和理论拓展等方面提供了重要支持。
在该论文研究中，贾天野曾两次专程赴剑桥大学与 Robbins 教授讨论，尤其是针对人类数据上新发现结果的解释。最初， Robbins 教授也认为这个结论 “很意外”。
贾天野告诉 DeepTech：“dPAG 的功能非常基础，之前的研究者很少想到它会和酗酒行为有这么直接、明确的关系。因此，其作用机理的解释需要一定程度的想象力，但最终还是要证据说话。”
图丨 mOFC-PAG 调控的双重途径（来源：Science Advances）
贾天野表示，最早的脑科学研究强调一个心理功能是作用于某一单个脑区，后来的研究者进一步 心理功能可能是通过网络协调工作的方式发生作用，这也是本次研究中使用的脑功能网络的概念。
“这次的研究从两个层面对现有的理解进行了相当程度的补充和突破，第一，成瘾行为这种比较高级复杂的认知行为障碍，可以由一个高级加工脑区对初级加工脑区的由上至下的调控紊乱所产生。并且，同一个调控通路的两种不同形式的紊乱（过度激活和过度抑制）所导致的认知行为异常（即冲动行为与强迫行为），又最终共同产生同样的行为成瘾障碍（即酗酒行为）。这一过程很有'殊途同归’的意思；第二，在神经影像学研究中，一种被普遍接受和流行的假说认为，静息态下的功能连接可以很大程度上反应任务态下的功能连接。然而，我们的研究却显示这两种功能连接所代表的意义可以是完全独立且不同的。”
（来源：Pixabay）
英国皇家学会院士、剑桥大学 Barry Everitt 教授在接受媒体采访时表示，“该项研究和之前在小鼠上的相关研究一起，揭示了负面信息处理（以及由此带来的紧迫感）相关的神经系统在理解酒精使用和滥用机制上具有极其重要的意义，并显著区别于传统上的'中脑 — 边缘’奖赏系统。”
具有创新思维的 “浦江学者”
2012 年，贾天野作为共同第一作者参与了在 PNAS 发表的全球首篇确认人类饮酒相关基因的文章，论文题目为《RASGRF2 通过影响 “中脑 - 边缘” 多巴胺神经活动及多巴胺释放调节酒精诱导的强化现象》。这在当时引起了不小的轰动，BBC、路透社等主流媒体纷纷报道。2018 年，他又陆续发表了两篇关于饮酒的神经影像及遗传基础的相关论文。
图丨相关报道（来源：BBC、路透社）
他告诉 DeepTech，与之前研究所用的“物质使用调查量表（ESPAD）”不同，这次研究使用了酗酒行为的临床诊断量表（AUDIT），并在此基础上取得了理想的研究和理论成果，因此从对于临床上的指导意义来说，也是一个很大的进步。
这次之所以能够 “大胆假设，小心求证” 并最终验证假设成功，与贾天野的跨学科研究经历和创新思维密不可分。他本科在复旦大学就读物理系，后赴英国伯明翰大学攻读计算生物博士，曾在 US News 全球精神病学、心理学排名第二的伦敦国王学院精神病、心理学及神经科学研究院担任生物信息研究员。
2017 年底，贾天野回到复旦大学类脑智能科学与技术研究院任青年研究员。2018 年，他通过结合人类奖赏预期下神经影像的遗传学发现以及在动物分子遗传模型上的验证，确认了基因 VPS4A 是人类多动行为的遗传学基础，并因此获得上海市 “浦江学者”项目资助。