放疗有望让“冷肿瘤”患者不再跌足长叹：为何我无缘帕博利珠单抗！
近年来，肿瘤免疫治疗成为一颗冉冉升起的新星，甚至是一些晚期肿瘤患者最后的救命稻草。不过，由于许多接受免疫治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者为“冷肿瘤”，即肿瘤周围没有炎症细胞，让免疫治疗英雄无用武之地。高剂量放疗可增加肿瘤抗原释放，增强抗原递呈和T细胞浸润。那么，放疗是否能让“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，好让免疫治疗大展神威呢？2019年7月，发表在《JAMA Oncol》的一项多中心随机2期研究针对该问题进行探讨。
近年来，免疫治疗已经使NSCLC的治疗发生翻天覆地的变化，令晚期患者重燃生的希望。程序性死亡配体1（PD-L1）/程序性细胞死亡1（PD-1）途径，是研究最多的肿瘤免疫逃逸机制之一。在一部分NSCLC患者中，已证实使用免疫检查点抑制剂靶向PD-L1 / PD-1途径，能产生持久的抗肿瘤免疫应答。不幸的是，很大一部分NSCLC患者由于原发性耐药，即“冷肿瘤”患者，错失了从这种最新治疗中获益的机会。
立体定向放疗（SBRT）是将高剂量辐射，精准地递送至肿瘤部位。通过影像引导，立体定向放疗不仅能准确地找到肿瘤所在位置，而且精确度能够达到毫米级，有效减少对周围正常组织的照射。立体定向放疗或可与免疫治疗协同作用。
几项临床前研究报道，在经过辐射的肿瘤中，肿瘤抗原释放增加，抗原递呈和T细胞浸润增强。在几种实体瘤类型中，与单独放疗或是单独免疫治疗相比，联合治疗肿瘤消退更为显著。
发表在《JAMA Oncol》的该项研究，评估了先单独对肿瘤部位进行立体定向放疗，是否能增强转移性NSCLC患者对帕博利珠单抗的肿瘤反应。
该多中心随机2期研究（PEMBRO-RT），2015年7月1日～2018年3月31日期间纳入92名晚期NSCLC患者，无论PD-L1状态如何。研究人员对意向治疗人群进行数据分析。
干预措施为：对照组给予帕博利珠单抗单药治疗（200 mg/kg，每3周），实验组先对单个肿瘤部位进行放疗（8 Gy，3剂量）后，然后联合帕博利珠单抗（200 mg/kg，每3周），直到确证影像学进展、出现不可接受的毒性作用、研究者决定、患者撤回同意或达到最长治疗时间24个月。
主要结局和测量指标为：12周时，将对照组总体缓解率（ORR）20%提高到实验组的50%为P ＜0 .1。
92名纳入的患者中，76名被随机分配，分别至对照组（n = 40）或实验组（n = 36）。中位年龄为62岁（35～78岁），44名（58%）为男性。
12周时，对照组的ORR为18%，实验组的ORR为36%（P = 0.07）。
对照组和实验组中位无进展生存期分别为1.9个月（95%CI，1.7～6.9个月）和6.6个月（95%CI，4.0～14.6个月）（风险比0.71；95%CI，0.42～1.18；P = 0 .19）。
对照组和实验组中位总生存期分别为7.6个月（95%CI，6.0～13.9个月）和15.9个月（95%CI，7.1个月至未达到）（风险比0.66；95%CI，0.37～1.18；p = 0.16）。
亚组分析显示，对于PD-L1阴性肿瘤患者，联合放疗获益最大。实验组未观察到治疗相关毒性作用的增加。
研究结果证实，帕博利珠单抗给药前行立体定向放疗，耐受性良好。虽然观察到ORR增加了一倍，但结果并没达到预先设定的有显著意义的临床获益终点标准。
这些结果显示，有必要进行更大规模的研究，以确定放疗是否可以激活非炎性NSCLC，使其向炎性程度更高的肿瘤微环境进展。
上述研究结果虽然未达到预先设定的终点标准，但与帕博利珠单抗单药治疗相比，立体定向放疗联合帕博利珠单抗的ORR增加了一倍，结果无疑也令人鼓舞，说明了免疫治疗联合放疗在晚期NSCLC应用的可行性，尤其是PD-L1阴性患者，为晚期肺癌患者提供了另一种治疗思路。
建议在更大规模的2/3期临床研究中进行进一步评估，以验证研究结果，并阐明立体定向放疗是如何将非炎性NSCLC肿瘤激活为炎性程度更高的肿瘤微环境，从而使其易于接受免疫检查点抑制剂。
我们期待未来免疫治疗联合立体定向放疗，为患者带来更多的生存获益，成为抗癌路上的一员猛将。
（选题审校：谈志远 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：JAMA Oncol. 2019 Jul 11.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31294749