他莫昔芬治疗乳腺癌 CYP2D6代谢慢和超快者结局均较差
雌激素与乳腺细胞上的雌激素受体结合，可开启乳腺癌细胞增殖的开关。他莫昔芬则可阻止二者的结合，让蠢蠢欲动的乳腺癌细胞放弃兴风作浪之心。然而，他莫昔芬有效性的个体差异很大。2019年12月，瑞典学者发表在《J Clin Oncol》的一项研究，考察了CYP2D6基因型能否用于预测他莫昔芬停药和乳腺癌患者预后。
他莫昔芬辅助治疗可使乳腺癌死亡率降低31%。然而，他莫昔芬有效性的个体差异很大。他莫昔芬需要通过肝细胞色素P450 2D6（CYP2D6）代谢激活，才能具有最大药理活性，因为相应的代谢物4-OH-他莫昔芬和内昔芬与雌激素受体结合的亲和力更高。
早期的证据表明，CYP2D6代谢不良，可预测他莫昔芬治疗乳腺癌患者临床结局较差。对此，几项研究已进行了证实，但有一些研究结果与之相反。因此，根据CYP2D6基因型来个体化他莫昔芬给药剂量的建议，相互矛盾。
瑞典学者发表在《J Clin Oncol》的该研究，再次考察了CYP2D6基因型与他莫昔芬停药和乳腺癌预后的相关性。
该研究为一项前瞻性-回顾性研究，使用了临床乳腺癌注册数据、瑞典处方药物注册、自我报告的调查问卷的链接数据。
研究者对1309名于2005~2012年确诊乳腺癌并接受他莫昔芬治疗的患者，进行了CYP2D6基因分型，分类为CYP2D6代谢差、中、正常或超快速者。
使用Cox回归分析调查了代谢状态是否与他莫昔芬停药和乳腺癌预后相关。
CYP2D6代谢差、中等、正常、超快速者，他莫昔芬6个月停药率分别为7.1%、7.6%、6.7%和18.8%。
CYP2D6代谢状态和乳腺癌特异性死亡率呈U型相关，CYP2D6代谢差者的调整HR为2.59（95% CI，1.01~6.67）、中为1.48（0.72~3.05）、正常为1（参考）、超快速为4.52（1.42~14.37）。
因此，接受标准剂量他莫昔芬后，他莫昔芬CYP2D6代谢差和超快速的乳腺癌患者预后差于代谢正常者。该U型相关性提示他莫昔芬给药剂量应个体化。
与他莫昔芬CYP2D6代谢正常者相比，代谢较差和超快乳腺癌患者预后较差。
本研究还表明，在治疗早期，CYP2D6代谢超快者比正常代谢者更可能停用他莫昔芬。
既往研究者已经推测，内昔芬的浓度应该在一个范围内，才能更好地平衡获益和危害。在这一范围之外，增加或是减少，可能让治疗效果打折或者导致危及生命的不良反应。
因此，推荐所有乳腺癌患者使用标准剂量他莫昔芬的临床指南，或该更新推荐意见了。
根据CYP2D6基因型来指导他莫昔芬剂量调整，结合他莫昔芬代谢物浓度监测，将可最大限度地提高他莫昔芬的疗效，同时保持患者的生活质量和坚持治疗。
（选题审校：黄振城 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：J Clin Oncol. 2019 Dec 4:JCO1901535.
CYP2D6 Genotype Predicts Tamoxifen Discontinuation and Prognosis in Patients With Breast Cancer