【系统综述】伽玛刀放射外科治疗多发性硬化相关三叉神经痛的疗效
《Neurosurgery Review》 杂志 2021年2月 20日在线发表意大利米兰的Vita-Salute San Raffaele University的Alfio Spina, Gianluca Nocera, Nicola Boari,等撰写的《伽玛刀放射外科治疗多发性硬化相关三叉神经痛的疗效:系统综述和荟萃分析。Efficacy of Gamma Knife radiosurgery in the management of multiple sclerosis-related trigeminal neuralgia: a systematic review and meta-analysis》（doi: 10.1007/s10143-021-01507-3.）。
三叉神经痛(Trigeminal neuralgia, TN)是最常见的颅面疼痛症状，常见于多发性硬化症( multiple sclerosis，MS，)患者。立体定向放射外科，特别是伽玛刀放射外科(GKRS)是一种安全有效的治疗TN的方法，也采用立体定向放射外科治疗与多发性硬化相关的三叉神经痛（MS-TN），但成功率较低。因此，我们旨在分析GKRS治疗MS-TN的结果。
三叉神经痛(Trigeminal neuralgia, TN)是最常见的颅面疼痛综合征。TN在普通人群中的患病率约为3-5例/10万人，发病范围为4.5-28.9例/10万人/年，随着年龄的增长而增加。疼痛通常是单侧的，伴有严重休克样发作性尖锐发作（severe shock-like episodic sharp attacks），而在某些情况下，疼痛可以是持续性的，如疼痛或灼烧，没有无痛间隔。经典三叉神经痛(C-TN)是最常见的类型，包括特发性病例和由动脉或静脉压迫三叉神经引起的病例;然而，疼痛性三叉神经病变（painful trigeminal neuropathy）很少见(约占15%)，包括所有病因明确的患者，如肿瘤、带状疱疹感染和多发性硬化症(MS)。
在MS患者中，TN的患病率比普通人群高20倍(1 6.3% vs 0.015%)，其特征是持续性疼痛伴发作性恶化，双侧患者的发病率较高(高达31%)。已提出的多发性硬化症三叉神经痛(MS-TN)的病理生理学与三叉神经束、三叉神经核或根入区神经(REZ)的脱髓鞘斑块有关。经常规药物治疗后，一旦TN复发，必须通过神经外科治疗来控制或调节疼痛。在几种可用的神经外科技术中，立体定向放射外科，特别是伽玛刀式放射外科(GKRS)是控制疼痛的有价值的选择。
GKRS是C-TN内科药物或微血管减压术后、MS-TN、长基底动脉变异性情况（megadolichobasilar condition）、肿瘤相关性TN的有效治疗方法。到目前为止已经发表了几个研究系列；然而，关于GKRS治疗MS-TN的短期和长期疗效，文献中尚无共识。本研究旨在系统回顾GKRS治疗MS-TN的文献。
作者在PubMed、Web of Science、Google Scholar及相关文章所列参考文献列中搜索MS-TN。两位研究者独立鉴定了这些文章，评估了研究质量，并提取了数据。感兴趣的终点是初始疼痛反应、随访结束时的成功治疗和影响结果的因素。使用R软件进行数据分析。
12篇涉及646例患者的文章符合我们的纳入标准。对GKRS治疗产生初始反应的合并患者比例为83% (CI 74-90%)。随访结束时，累计成功治疗的比例为47% (CI 33-60%)。没有发现对初始反应结果的异质性有显著贡献的变量。唯一能显著性解释成功治疗比例的异质性的变量是随访时间，b系数为负(- 0.0051,p值= 0.0047)。
GKRS治疗的中位剂量为80.76 Gy(范围为72.5-90;中位数80)。报告的中位随访期为44.6个月(范围17-104个月)。在一项研究中，未宣布随访。GKRS治疗后最常见的不良反应是面部感觉减退:根据不同的系列，报告的发生率从0到71.4%不等。表2总结了所分析的研究。
关于GKRS在MS-TN中的疗效，初始疼痛反应率为83%，随访时显著下降至47%。
合并的MS-TN对GKRS的初始疼痛反应比例为83% (CI 74-90%)，这与报告的范围在75 - 90%之间的C-TN对GKRS的初始疼痛反应比例相似。在长期随访中，累计成功治疗的比例为47% (CI 33-60%)。
MS-TN是一种罕见的疾病，与C-TN具有一些共同的临床特征，但由于脱髓鞘过程，其病程更具进袭性。事实上，这些患者比CTN患者更经常经历持续的疼痛(高达30%的病例);疼痛可能是两侧的(32%比在C-TN中的11%),它往往伴随着一个或多个三叉神经分支的感觉障碍(MS-TN患者从13到37%),而且通常的平均发病年龄低于C-TN(分别为48vs57岁)。MS-TN的主要原因是在REZ和三叉神经核和神经束中存在神经脱髓鞘斑块。最近，MRI上的髓磷磷脂图谱（myelin maps on MRI）显示存在三叉神经外侧感觉核复合体区域的斑块与疼痛的偏侧性（pain laterality）相关。此外，神经血管冲突作为MS-TN的另一个影响因素也被考到虑，并主张手术治疗。与C-TN相比，这些复杂的临床和病理特征代表了该疾病更有进袭性的病程和在该特定亚群中可用治疗的有效性较低的基础。
对于C-TN, MS患者主要采用药物治疗;然而，与C-TN病例相比，他们表现出较高的药物不耐受或副作用发生率。
在药物治疗失败后，有几种治疗方式可用于调节疼痛。尽管有不同的治疗方法，但对于C-TN和MS-TN的最佳治疗策略并没有明确的共识。
立体定向放射外科，特别是GKRS，是治疗TN的一种安全有效的选择。与C-TN不同的是，MS-TN由于发病机制的不同，短期和长期疼痛控制的比率都较低。在本研究中，我们系统地回顾了MS-TN中GKRS的相关文献。
据Montano和同事报道，在MS-TN患者中，GKRS、经皮手术和MVD的急性疼痛缓解率没有统计学差异。我们没有发现任何变量可以解释在初始疼痛反应结果中发现的研究之间的异质性。
而如C-TN所示，较长的疼痛史对疼痛结局有负面影响。因此，MS-TN中，较低的发病年龄可能是GKRS有效率较低的原因;然而，需要进一步的研究来澄清这方面的问题。长期随访时不良的疼痛结局可以解释为MS是一种进行性神经退行性疾病。
在本荟萃分析中，中位随访期为44.6个月，与疾病的进展相比，这可能太短，无法得出明确的结论。可能太短了。有趣的是，我们发现随访是唯一显著影响异质性的变量。这证实在MS-TN人群中，比C-TN 人群更甚，治疗效果的长期趋势还有待确定。此外，对双侧疼痛的治疗更具挑战性，在MS-TN的治疗选择算法中必须考虑到这一点。
有几个方面可以支持GKRS治疗增加MS患者的TN失败的风险。首先，疾病是进行性的;照射自身免疫性脱髓鞘部位可加速自身免疫性过程;其次，对于慢性疼痛，MS患者可能表现出与C-TN不同的疼痛通路，其中对一级感觉神经元的靶向治疗可能不能完全表达其治疗效果。
GKRS的并发症发生率低于其他治疗方式，这一点也可以指导MS-TN治疗方式的选择。此外，GKRS似乎可以防止MS相关症状的加剧。荟萃分析结果显示，GKRS治疗后感觉减退的范围为0-71.4%;然而，基于报道数据的异质性，我们无法发现感觉减退与患者和治疗特点之间的任何相关性。在C-TN中，GKRS治疗后的面部麻木是疼痛控制的强大预测因子;然而，这方面尚未在任何GKRS治疗的MS系列中得到证实，支持MS-TN有不同的致病机制。值得注意的是，吸烟已被报道为MS-TN在接受GKRS治疗后疼痛控制的阳性预测因子。
根据上述数据,以及我们最近发表的文章,我们争论以平衡MS-TN，以及在C-TN,的治疗具体措施,每个治疗提供长期的疼痛控制期的能力和潜在的并发症,即使考虑到在MS-TN自然史中,病人可能需要几次治疗以控制疼痛。因此，建议考虑逐步治疗，从GKRS到经皮手术，如射频消融、球囊压迫和甘油神经根切断术。虽然后者控制疼痛速度较GKRS快，但长期上疼痛复发率较高，并发症发生率较高，而且复发性疼痛更难控制。
仅考虑GKRS，必须注意的是，在失败的情况下，重复治疗的可能性。在文献中，第一次失败后重复再次GKRS治疗显示相似或较好的结果，没有明显较高的并发症。到目前为止，对于第二次GKRS治疗的最佳处方剂量和靶区定义还没有达成共识，这也不可能得出明确的结论。因此，本研究未对这些方面进行分析。此外，在多发性硬化患者疼痛控制不良的情况下，微血管神经根切断术可能是另一种潜在的治疗方法。
在本荟萃分析的研究中，没有考虑生物效应剂量(BED)的作用，这可能会改变数据解释。
特别是对于高剂量功能性GKRS治疗，在研究结果中应考虑钴源使用年限（source age）、剂量率和治疗时间。虽然有标准化的处方剂量，但在用新的钴60源取代旧的后，BED增加。最近概述了C-TN的BED的作用;然而，这些数据不能应用于MS-TN，因为这一特定子集的患者的三叉神经在理论上的放射敏感性不同。因此，在进一步研究MS-TN的最佳BED时，应考虑这些方面。
特别是对MS患者，TN是一种致残性疾病。在这部分患者中，它似乎对现有的治疗方式更具进袭性（aggressive）和抵抗性。在本研究中，MS-TN对GKRS治疗的初始疼痛反应率为83%，平均随访44.6个月，显著下降至47%。尽管有这些数据，GKRS仍然是一个令人满意的治疗选择，因为疼痛控制率良好，并发症发生率相对较好。需要进一步的研究来确定基于患者特征来定制治疗的具体方法。
GKRS仍然是MS-TN的一个有价值的选择；然而，仍需考虑长期疗效。
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