【综述】新生脑动静脉畸形及其形成机制（上）
《British Journal of Neurosurgery》杂志 2018年6月刊载[32(3):305-311]英国a James Cook University Hospital的Dalton A , Dobson G , Prasad M , Mukerji N 撰写的综述《新生脑动静脉畸形及其形成的理论综述。De novo intracerebral arteriovenous malformations and a review of the theories of their formation.》(doi: 10.1080/02688697.2018.1478060).
动静脉畸形(AVM)在医学文献中仍常被描述为先天性病变，尽管几乎没有证据表明其先天性。不断增加的新生AVMs的病例报告增加了这一概念的分量，即它们是动态的病变，可以在出生后（postnatally）形成。计划对所有报道的新生AVM形成的病例进行全面回顾，并对与AVM发病机制相关的文章进行综述，通过总结目前AVM发病机制的研究进展，对AVM研究和治疗的未来意义提供见解。
通过检索MEDLINE发现29例新生AVM形成的先前的MRI影像，其中9例有先前的数字减影血管造影。通过对AVM胚胎学、出生后血管生成、AVM综合征形式以及人和动物模型中的AVM分子生物学和遗传学在研究，对AVM的发病机制进行讨论。
很少有证据表明胚胎起源通过血管生成异常调节(dysregulated vasculogenesis)，而有大量的证据支持在儿童期甚至成人期有血管生成异常调节。转化意义包括通过生物标志物进行风险分层预测出血，以及新治疗方法抑制AVM增殖和启动逆转。
引言
动静脉畸形(AVMs)是一种血管异常，可以发生在身体的任何地方。它们是由供血动脉与扩张的引流静脉直接相连所形成，引起血管聚集（vascular mass）或'畸形血管巢（ nidus ）'而不是有结构的毛细血管网。脑AVMs的患病率约为每年18/10万，并可能以不同方式呈现，如颅内出血、癫痫或头痛。
在医学文献中，AVMs仍然通常被描述为先天性病变。但是，它们可以自发地增大，在某些情况下，复原(regress)也是确定无疑的。它们在某种程度上是动态的，这似乎是不证自明的:在成年人生命中多数会出现症状，由于生长或结构改变，意味着“寂静阶段(silent phase)”的结束。前一段时间，关于AVMs属于获得性病变的另类观点已经发表，最近提出了一个分类将病变分组为“原发性（primary）”(先天性[congenital]AVMs)、“综合征性（sundromic）”(例如与遗传性出血性毛细血管扩张相关)和“继发性”(起源于对大脑的血管损伤)。
现在有一致的报告，AVMs属于获得性“新生”（acquired 'de novo ’），最常见于儿童，以对大脑的某种损害为特点。我们现在提供一个对相关发表的病例及基于动物和人类的研究的AVM形成理论的综述。
新生AVM
不断增加的新生AVMs报告增加了认为AVMs不仅仅是先天性病变，而且可以在出生后形成的论据的分量。为重新审视，使用术语“AVM(动静脉畸形)”、“arteriovenous malformation(动静脉畸形）”、“de novo(新生）”、和“cerebral(脑部） ”检索Medline (PubMed 和Ovid)。一些额外的病例通过查阅参考文献由检索产生文章。文章报道的病例只有在诊断AVM之前的某个时间点在高分辨率横断面成像上为阴性的才能被纳入。以前的AVM在被完全根除后新形成AVM的病例以及此类AVM复发的病例被排除在外。目前的文献综述确定了25篇文章以9个新病例为特点，总结在表1。
检测AVM的MRI敏感度范围在83-97%之间，而造成假阴性的最大威胁来自破裂对AVMs的分流被压缩。在英国，就像颅内动脉瘤一样，DSA仍然是研究AVMs的黄金标准。有可能在其中一些报道的病例中存在某种先前存在的隐匿性AVM，只不过是出现了进展。然而，9例患者，在最初的DSA检查中显示为阴性，其中有6例没有相关的聚集性病变（mass lesions），可辨称是小的预先存在的分流被压缩所致。同样有趣的是注意到，事实上，在所有的病例中，大脑都曾受到过某种程度的损伤，包括血管问题(16例)，外伤(2例)和放射治疗(2例)、炎症情况(2例)、癫痫(5例)和2例孤立的病例分别是神经元移行障碍（neuronal migration disorder）和先天性脑积水。
除了越来越多的获得性AVMs的报告，相对缺乏出生前诊断的报道。除了Galen静脉的畸形外，在文献中只有极少数的病例报道胎儿超声检查或磁共振成像（MRI）显示异常，经新生儿数字减影血管造影证实为软膜的（pial）动静脉畸形。1991年，Comstock和Kirk在25000次胎儿超声扫描发现1例(5厘米额部AVM)和3例Galen静脉畸形。在妊娠晚期之前未见畸形。De Cesare报告1例新生儿经胎儿超声诊断为颞部AVM，并经新生儿MRI证实。AVM4个月后复原。Auyeung等报道1例经超声扫描(USS)发现在大脑外侧裂区域（the Sylvian region）存在蛛网膜囊肿，新生儿影像学显示为伴有大的静脉动脉瘤样扩张（venous pouch）的AVM。Eguchi等报道一个类似的病例，胎儿MRI产前诊断为在大的囊肿内的颅内出血（ICH），随后新生儿DSA显示为I级AVM出血。他们推断是在妊娠晚期的出血。
AVM的发病机理
胚胎学的起源
传统意义上，AVMs被感觉是在妊娠早期发生的，在这之后，动脉和静脉解剖的成熟形成在大部分已经完成。一些作者运用对在胚胎学阶段动脉和静脉系统形成的日益详细的了解，以及对AVMs解剖结构的一些观察，来支持这种血管生成紊乱的理论。。例如，在胚胎发生过程中，连接大脑前动脉和第三脑室脉络膜丛的分支在出生前形成，然后复原。这些吻合的持续性是罕见的，因此对在第三脑室发现的AVMs，有些人使用作为出生前发育的证据。同样地，Mullan等观察到经常有大脑中静脉的缺失或在AVMs患者中其与海绵窦连接。这提示在大脑中浅静脉发育前发生异常分流，因为这个血管只有在大脑外侧裂闭合之后才会形成。
这些论点的缺陷已经突显。在大脑前动脉和脉络膜分支之间的持续连接并不专属于AVMs，同样，也看到AVMs引流入大脑外侧裂(sylvian)静脉和海绵窦。tongyang，引流入海绵窦也意味着出生后自外侧裂静脉连接到海绵窦的出生后的发育。与Mullan等人的看法相反，最近的一项研究发现AVM患者与对照组相比，无论是存在大脑中静脉，或其与海绵窦的连接，均在频率上无明显差异。
Mullan等假设，因为出生前的AVMs诊断是如此罕见，而最初的分流可能发生在妊娠初期，（到AVM成为放射影像学上可见和/或出现临床表现的时间点上）增大的过程继续在较晚发育，或甚至在出生后发育。这也解释所观察到可能是在血管生成过程中成熟的解剖异常专属动脉供血血管，以及功能性或“旁路(en passant)”(仍然保留解剖路线[antomical course])供血动脉，在大脑的发育中被招募且已适当地动脉化。
Mullan和他的同事们推测大脑静脉畸形(CVMs)和AVMs均是以相同的方式形成的:在大脑的特定部位皮层静脉引流的发育中，有静脉内血栓形成，或缺如(loss of),将静脉血改入更深的静脉，在脑白质发育中合并形成“静脉星（venous stas）”。静脉星引流入邻近的可能有来自浅表的或深静脉引流的静脉通路，并增大以弥补失败区-这将是静脉畸形。他们假设AVMs形成的原因是静脉星血栓形成的结果或引流通路随后形成瘘，因此，该区域招募动脉供血。他们发表了4例以AVM为特征的混合性大脑静脉畸形（CVM）作为“过渡性病变”的病例，显示从一个到另一个的“进展”。
Lasjaunias等发表了他们的观点，认为AVMs不是先天的病变，而是在出生后儿童时期形成的，同时血管树也进行重构以应对局部代谢需求的改变。在这一过程中，AVMs作为细胞增殖和凋亡周期畸变的结果。Lasjaunias等从有广泛的AVM和静脉扩张的遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)的一系列研究的患者中推断，一岁后形成的动静脉分流与高输出性心力衰竭没有关联。换句话说，它们已经在液体静脉系统（the hydrovenous system）成熟后形成。。
出生后血管生成的能力
AVMs(至少在某种程度上)是动态的，这不是问题。关于在所有方式的治疗后，即使经血管造影证实治疗成功，有关于AVM增大、复原和复发的大量报道。此外，还有充分的的遗传学和生物学证据表明，出生后的血管保持血管生成的能力。手术切除的人类AVM组织，当移植到老鼠的角膜上时，会继续生长，提示特别是AVM血管，可以出现加速增殖。
血管生成(angiogenesis)是指从原有的血管中生长出新的血管，与由通常在胚胎期祖细胞发育而来的血管发生(vasculogenesis)不同。血管生成包括内皮细胞增殖和移行（migration），部分由血管内皮生长因子(VEGF)和其他乏氧诱导生长因子1α(HIF-1a)介导。接着是血管周细胞分化为平滑肌细胞形成的稳定，介导因素包括内皮血小板源性生长因子-sz及其转化生长因子-sz1，然后抑制毛细血管的进一步出现（capillary sprouting），由血管生成素-1（angiopoetin-1）、金属蛋白酶（metalloproteinases）和ephtin-B2介导。成年期血管生成减弱（Angiogenesis subsides），血管显得静止（blood vessels become quiescent），然而，它可以在对生理性刺激(如剪应力、激素、感觉强化[sensory enrichment]和乏氧)和病理性刺激(创伤，卒中，肿瘤)的反应中重新活化。尤其是与损害相关的炎症反应，似乎在内皮细胞重新活化（reactivating the endothelium）和诱导血管发生(inducing vessel sprouting）中发挥了作用
通过对小鼠视网膜血管生成的分析，阐明了进一步的过程。在这个模型中，内皮细胞专门分化为尖端细胞(tip cells)，邻近的星形胶质细胞对组织缺氧作出反应，在VEGF释放空间浓度梯度后，延伸和拉长出现丝状伪足。其他内皮细胞分化成柄细胞（stalk cell），跟随围圆周生长，形成蜂窝状的管状丛（plex of tubes）。重塑之后,发生在血管的修剪（pruning of vesels）和血管的二次发芽(secondary spouting of vesseld)和血管的二次分化中（secondary differention of vessels)直到动脉系统、毛细血管和静脉系统有了结果。