2021NCCN | MSI检测在胃癌中的适应证扩大到所有新诊断患者
2021年V1版胃癌NCCN指南做出重要更新，建议所有的新诊断的胃癌患者进行MSI/MMR常规检测[1]。
那么MSI分型对于胃癌来说有哪些重要意义呢？
MSI检测意义
01
MSI与特殊胃癌亚型
据2020年全球最新癌症数据，中国每年约有48万胃癌新发病例，37万死亡病例，胃癌是全国第三大癌症死亡原因。基于基因组学特征，胃癌被描述为一种由不同亚型组成的异质性肿瘤，每种亚型有独特的分子特征和特定的临床表现。TCGA分型及ACRG分型，将MSI作为胃癌的分子亚型之一。根据不同报道，胃癌中MSI的发生率为5.6%～33.9%，且MSI与I～III期胃癌、肠型胃癌、胃的远端、女性、高龄等临床表型密切相关。
02
MSI预测胃癌预后
2015年亚洲癌症研究小组（ACRG）胃癌分子分型提示MSI-H型胃癌预后最好。2020年来自Wang Qiang等[2]研究团队，基于中国人群的研究数据亦显示，无论基于ACRG分型还是TCGA分型，MSI-H/dMMR型胃癌患者预后最好。其他多数国内外研究均提示MSI-H是可切除胃癌预后良好的预测因素。
图1 中国人群胃癌中TCGA和ACRG分类的预后意义[2]
03
MSI指导胃癌的辅助化疗/围手术期辅助化疗
对于可切除胃癌，在亚洲首选外科手术加辅助化疗，而在亚洲以外，围手术期化学（放射）治疗是更常见的选择。但是一半以上的患者仍会因疾病复发而死亡。相反，一些患者仅通过手术即可治愈，且无法从潜在的化疗中受益。对于可切除胃癌的化疗指导，目前两个大型的研究MAGIC和CLASSIC二级分析提示，MSI可以作为可切除胃癌化疗指导的分子依据。
在MAGIC研究中围手术期化疗确立了非亚洲胃癌患者的治疗标准。Smyth EC等[3]对MAGIC研究的二级分析中，与MSS/MSI-L亚组相比，MSI-H亚组在单独手术治疗组中的OS更好(HR,0.35; 95% CI,0.11-1.11; P=0.08)，化疗+手术组的OS更差(HR,2.22; 95% CI, 1.02-4.85; P=0.04)。
图2 研究患者的MSI状态与总生存率[3]
在CLASSIC研究中辅助性卡培他滨加奥沙利铂方案确立为可切除胃癌的亚洲患者的标准，在Choi 等人[4]对CLASSIC研究的二级分析中，MSI-H 型胃癌的患者未从辅助化疗中获益（5年DFS化疗组vs单独手术组：83.9% vs 85.7%; P=0.931）。
图3 II/III期胃癌患者MSI状态与无病生存[4]
Filippo Pietrantonio等人[5]对MAGIC、CLASSIC、ARTIST和ITACA-S试验纳入的可切除性胃癌患者进行了一项多国meta分析，结论显示在可切除的原发性胃癌患者中，MSI与DFS和OS独立相关，是一个可靠的预后指标，并提示对于接受手术的MSI-H的胃癌患者，围手术期或辅助化疗可能缺乏益处。
图4 手术切除的胃癌患者MSI与DFS和OS独立相关[5]
总的来说，这些证据强调了MSI状态作为胃癌预后及对化疗药物耐药性的预测生物标志物的意义。
04
MSI指导晚期胃癌免疫治疗选择
2017年5月，FDA批准MSI作为第一个泛实体瘤biomarker用于晚期患者pembrolizumab用药指导；2017年9月，FDA批准PD-L1用于晚期胃癌或胃食管交界处腺癌pembrolizumab用药指导；2020年6月，FDA批准TMB为第二个泛实体瘤pembrolizumab晚期用药指导biomarker。目前MSI、PD-L1、TMB均先后被纳入了胃癌NCCN指南。
2020胃癌CSCO指南[6]中，胃癌的分子分型推荐进行MSI检测，作为治疗指导和预后的分子标记。
图5 2020胃癌CSCO指南
05
胃癌相关Lynch综合征
除了预后与治疗指导，胃癌中MSI分型亦可筛查胃癌相关Lynch综合征（LS），LS相关胃癌发病率高达13%，一般人群<1%。研究显示，涉及LS相关胃癌风险的主要致病突变有MLH1和MSH2基因，且大多数组织学上为肠型。MSI分型可作为胃癌相关LS的筛查，基于NGS的EPCAM、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2的基因测序作为最终诊断LS的依据。
MSI检测方法
对于MSI检测位点，1997年NCI推荐位点为2个单核苷酸位点+3个双核苷酸检测位点，后续的研究均证明单核苷酸位点具有高灵敏度与特异性，且双核苷酸位点对于hMSH6突变引起的MSI不敏感[7]。鉴于此2004修订版NCI指南推荐单核苷酸位点作为MSI检测位点。
2019年8月，ESMO发布癌症免疫治疗中MSI检测的建议，鉴于单核苷酸重复序列panel较高的灵敏度与特异性，共识推荐使用单核苷酸重复序列panel进行MSI检测。
2019《结直肠癌及其他相关实体瘤微卫星不稳定性检测中国专家共识》指出基于 PCR法中的 Pentaplex panel的 5~7个标志位点组合 BAT25、BAT26、NR21、NR22、NR24、NR27和 MONO27被认定为 PCR MSI检测的金标准。
值得注意的是，胃癌预后及化疗指导的经典MAGIC研究与CLASSIC研究中，胃癌MSI分型状态均采用单核苷酸位点。可见单核苷酸位点作为MSI检测标准检测已是大势所趋。
阅微基因微卫星不稳定状态检测试剂盒是国内首家自主研发生产的产品，检测6个单核苷酸MSI位点为指南推荐的MSI检测金标准位点，积累数万例验证数据，目前已提交NMPA注册申请。结合阅微基因自主开发的Microreader全自动基因分析软件，可实现一键从下机数据到报告的完美转化，适应目前MSI广泛检测的需求，期望早日应用于临床，为医生和患者提供帮助。
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1.NCCN Guidelines Version 1.2021 Gastric Cancer
2. Wang Q, et al. (2020). Clinical characteristics and prognostic significance of TCGA and ACRG classification in gastric cancer among the Chinese population. Mol Med Rep. DOI:10.3892/mmr.2020.11183
3. Smyth EC, et al. (2017). Mismatch Repair Deficiency, Microsatellite Instability, and Survival: An Exploratory Analysis of the Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy (MAGIC) Trial. JAMA Oncol.
DOI:10.1001/jamaoncol.2016.6762
4. Choi YY, et al. (2019). Microsatellite Instability and Programmed Cell Death-Ligand 1 Expression in Stage II/III Gastric Cancer: Post Hoc Analysis of the CLASSIC Randomized Controlled study. Ann Surg.
DOI: 10.1097/SLA.0000000000002803
5. Filippo Pietrantonio, et al. (2019). Individual Patient Data Meta-Analysis of the Value of Microsatellite Instability As a Biomarker in Gastric Cancer. Journal of Clinical Oncology.
6. 2020版中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南
7. Suraweera N, et al. (2002). Evaluation of tumor microsatellite instability using five quasimonomorphic mononucleotide repeats and pentaplex PCR. Gastroenterology.
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