【综述】分泌性垂体瘤使用MRI进行治疗后随访 / 四六文摘

引言

磁共振成像(MRI)目前是垂体和鞍旁结构的推荐成像方式，用于诊断分泌激素的腺瘤和无功能腺瘤。MRI在所有接受药物和手术治疗或有预期治疗的垂体腺瘤的随访监测中也起着关键作用。无功能垂体腺瘤(NFPA)管理指南建议经常进行MRI监测，以评估间隔期变化，因为即使在没有临床症状的情况下，也可能发生肿瘤扩大。分泌激素的垂体腺瘤的肿瘤进展常伴有生化和临床改变，但并非总是如此。关于这些肿瘤的最佳随访时间的数据很少。在本章中，我们将重点介绍垂体MRI治疗后在分泌激素的垂体腺瘤管理中的应用。

垂体磁共振成像

先进的MRI技术可以可靠地发现垂体小病变，并确定是否侵袭海绵窦和/或邻近结构。需要三个基本的MRI序列:二维T1加权（T1W）矢状面，T1W冠状面，T2W冠状面。如果怀疑鞍内病变，注射钆剂后加冠状面对比增强T1W (ceT1W)序列可确诊。

T1加权

矢状面和冠状面序列是表征垂体病变和评估向鞍上扩展或侵袭周围结构程度的必要条件。在3.0T MRI扫描仪器上，这些序列技术参数（specifications）如下:

重复时间(TR) 425ms，回波时间(TE) 14ms，带宽(BW) 31.25kHz，视野(FOV) 23cm，矩阵416x256，层厚(thk) 3.0mm/0.3 sp.， 3次激发(NEX)。

T2加权

为了进一步表征垂体解剖，标准3.0T垂体MRI方案包括冠状位快速自旋回波(SE) T2W序列;重复时间(TR) 3500ms, 回波时间(TE) 140ms,带宽(BW) 25kHz, 视野(FOV) 20cm, 矩阵（matrix） 384x384, 层厚(thk) 2.0mm/0.2 sp, 4 次激发（NEX）。

对比增强T1W图像相比T2W图像，在评估垂体柄方面更有优势，并可能更好地识别微腺瘤。然而，有一项研究发现，两种序列在显示残余垂体、垂体腺轮廓、视交叉和残留肿瘤方面没有统计学上的显著差异T2W成像能更好地显示残留肿瘤轮廓

T2WI肿瘤强度与一些垂体腺瘤的组织学亚型和临床表现相关，多种方法描述了腺瘤的低信号、等信号或高信号特征。将圆形感兴趣区域(ROI)标志物放置于垂体腺瘤内部，另一个标志物放置于颞叶灰质标准化区域，如杏仁核，作为建立肿瘤/灰质比值或T2强度比值的参考。当该比值为1.0时，可将垂体腺瘤归为等信号，当<1.0时为低信号，当>0.7时,为高信号。Hagiwara和他的同事描述了另一种方法，其中垂体腺瘤被定义为低信号，如果其强度<白质，如果强度>灰质，则为高信号，当强度>白质时，但是<灰质为等信号。其他方法包括在相同的MRI序列中比较腺瘤内的实体部分与正常灰质。

T2W图像中信号强度与肿瘤相容性（tumor consistency）(硬与软)之间没有一致性（uniform）的关系。基于机器学习的T2W MRI直方图分析已被证明在预测肿瘤相容性（consistency）方面优于信号强度比(SIR)。弥散加权(diffusion weighted, DW)图像，优于T2W图像，更能预测肿瘤胶原含量。

T2回波梯度

T2回波梯度图像在垂体瘤出血诊断中的价值。深色病灶被认为是临床和亚临床出血的标志，与手术和组织学检查结果高度相关(P<0.001)。

基于钆剂对比制剂

基于钆剂的对比制剂(GBCAs)目前已被美国食品和药物管理局(FDA)批准与MRI联合使用。可用的GBCAs分为两大类:线性的和大环的（linear and macrocyclic）制影剂。大环的制剂形成刚性的钆剂（a rigid cage for gadolinium），线性制剂包裹在配体周围而不包裹它（wrap around the ligand without surrounding it）。这两类化合物又进一步分为离子化合物和非离子化合物。以前认为钆剂螯合物不会在组织中积累，并通过肾脏排出。然而，有报道称肾原性系统性纤维化（nephrogenic systemic fibrosis）与肾脏病患者中的GBCA有关，在无肾衰竭患者中发现了GBCA脑沉积物，特别是在基底节和齿状核内，虽然没有描述临床神经功能障碍为结果。

大环GBCA比线性制剂更稳定，注射后似乎没有增加齿状核的信号强度；然而，需要更多的长期研究来证实其安全性。美国国立卫生研究院(NIH)建议GBCA仅在有临床适应证时使用，并考虑使用大环性药物而不是线性药物(对于大环药物过敏的患者，应考虑使用线性药物)。MRI协议应遵循FDA剂量建议；鼓励研究检测接受多次剂量GBCA的患者的大脑和其他器官副作用。垂体协会的一项调查显示，神经外科医生和神经内分泌科医生，使用GBCA的方法相对相似，尽管存在差异,大多数受访者都知道他们所在机构使用的具体对比剂，也知道GBCA可能随着时间的推移在大脑中积累（GBCAs could potentially accumulate in the brain over time）。

2017年WHO垂体瘤分类

垂体腺瘤的进袭性和侵袭性（aggressiveness and invasion），以及治疗后的残余肿瘤，通常被用来确定随访的MRI频率。“不典型腺瘤（atypical adenoma）”一词已不再被WHO内分泌器官肿瘤分类所推荐。某些垂体腺瘤亚型已被发现具有“高风险的进袭性行为（high risk of aggressive behavior）”，在临床监测时应特别注意这类肿瘤。建议评估增殖标志物，如有丝分裂计数和Ki-67，以及临床参数，如侵袭性，以评估可能被认为具有“高风险进袭性行为（high risk of aggressive behavior）”的肿瘤。常见的进袭性腺瘤亚型包括稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤、男性泌乳素细胞腺瘤、Crooke细胞腺瘤、静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、多激素PIT -1阳性腺瘤。一些研究者利用MRI检查努力寻找放射影像学特征和病理之间的相关性，并在治疗干预前预测存在高风险的腺瘤亚型。与其他亚型肿瘤相比，进袭性和高风险腺瘤需要更频繁的影像学随访。

垂体肿瘤术后监测

分泌激素的腺瘤的垂体成像取决于肿瘤类型、生化参数和疾病活动。肿瘤再生长需要对疾病活动状态评估和整体垂体功能测量。这些患者将受益于垂体卓越中心的多学科评估。有时在手术后立即进行MRI；然而，这在长期的病人随访中是必要的。美国临床内分泌科医生协会(AACE)临床实践指南建议对任何有新的或恶化的神经功能障碍的患者和怀疑有脑脊液漏的患者，在术后早期进行CT或MRI检查。术后24小时内的鞍区成像，也可用于评估颅底的完整性、颅腔积气（pneumocephalus）的程度和存在的血肿。术后早期图像使用的数据和经验稀缺。

术后MRI(术后3- 6个月)矢状位和冠状位3-mm层厚T1WI和冠状位2-mm层厚T2WI可用于检测残留的肿瘤。术后鞍区改变可能模糊残留肿瘤并干扰MRI解释；这通常在术后3-6个月得到解决。内分泌学会关于肢端肥大症和库欣病的指南建议在术后12周内进行垂体成像。如果怀疑海绵窦后部有少量残余，轴向2mm厚T2WI可能有用。T2WI更容易区分正常垂体残留与肿瘤残留；除分泌GH的腺瘤外，与正常垂体组织相比，肿瘤残留的T2信号通常高信号。

药物治疗期间的监测

除了泌乳素瘤和肢端肥大症或库欣病等罕见的情况外，药物是用来控制分泌性疾病，而不是使肿瘤缩小(见后文)。预计多巴胺激动剂(DAs)会导致泌乳素瘤缩小；卡麦角林(85% - 90%)比溴隐亭(75%)更为有效。抗DA的泌乳素瘤不能使泌乳素水平正常化（fail to normalize prolactin levels），不能缩小肿瘤或阻止肿瘤的生长（fail to shrink tumor or stem tumor growth）。不仅在肢端肥大症中，而且在库欣病(帕瑞肽pasireotide)中，生长抑素受体配体（SRLs;奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽)可引起肿瘤缩小。药物治疗期间的影像学监测应基于临床和生化行为、肿瘤病理和以前的影像学资料。

放射治疗/放射外科治疗后的监测

冠状位T2WI是首选序列，用于测量横向和头尾向尺寸，以检测放疗后早期肿瘤缩小。不均匀T2高信号是腺瘤放疗后最早发现的变化;它预示着治疗作用的开始，通常在肿瘤缩小之前。

肢端肥大症

对于肢端肥大症患者术后超过3个月的MRI监测频率尚未确定。监测频率应根据肿瘤大小、进袭性、生化控制和药物治疗明确地个体化。Zirkzee等人的研究表明，术后保持生化缓解的大多数患者平均随访 8.7+6.4年，没有发生肿瘤再生长，因此除非病人发生生化复发，否则可能不需要MRI随访。有趣的是，根据两位放射影像科医生的说法，在9例生化复发的患者中，没有人有再生长，而根据第三位放射影像科医生的说法，有4例患者有再生长。这种解释上的差异，突显在MRI上鉴别术后改变与肿瘤组织的困难。对于术后MRI(图1)显示有明显残留腺瘤的患者，密切随访非常重要。

术后有持续生化疾病的患者需要垂体指导药物(如SRLs和卡麦角林)或/和生长激素受体拮抗剂培维索孟（pegvisomant）的辅助药物治疗。在大约21%的患者中，辅佐SRL被证明可导致肿瘤缩小。接受SRL治疗的患者有肿瘤生长是一个罕见的发现。一项前瞻性试验的荟萃分析分析显示，辅助SRL治疗的患者中1.4%的肿瘤生长，平均2.8年。未接受手术而接受SRL作为主要药物治疗的患者出现肿瘤缩小(至少10%)的超过（>）50%，而有肿瘤生长的仅占1.6%。对接受主要为SRL治疗平均8.9年的患者进行回顾性分析，未发现腺瘤高度显著增加(冠状面腺瘤最明显处垂直于视交叉测量)。这些数据表明，频繁的MRI监测对于接受SRL的患者可能没有必要；然而，那些在SRL上未受控制的患者，他们的肿瘤具有进袭性特征和视交叉受压的风险，需要定期进行MRI监测。对于这些肿瘤，我们建议在头3 - 5年内每年进行一次MRI检查，如果肿瘤稳定，则以后的频率应降低。

培维索孟（Pegvisomant）是一种生长激素受体阻滞剂，没有抗肿瘤作用，一些易患倾向的（are predisposed）垂体腺瘤可继续生长。临床试验中注意到的肿瘤扩展被认为与研究开始时停止肿瘤定向（stopping tumor-directed）(SRLs)治疗有关，这导致了缩小和反弹增加（increased rebound）。在接受培维索孟（Pegvisomant）治疗的患者中，有3% - 5%的患者发现肿瘤生长，因此建议每隔6到 12个月进行一次成像。然而，随着长期数据使用的积累，大多数患者的成像间隔可能会延长。常规放射治疗和立体定向放射外科治疗对90%- 100%的患者的肿瘤生长都有很好的控制，随访5年至10年，尽管5年的生化控制仅达到40% - 60%，患者接受立体定向放射外科治疗后数天，肿瘤体积增加并随后消退，这与放射诱导的水肿变化有关。未见辐照腺瘤迟发性增大的报道（No late-onset increase in the size of irradiated adenomas has been reported.）。因此，对于那些有进袭性或较大垂体腺瘤的患者，以及需要证实肿瘤稳定或缩小的患者，在放射治疗后进行MRI监测具有实用性。

图1 55岁的女性肢端肥大症。(A) 2007年，诊断时的肿瘤。肿瘤大小27x21x21mm。患者的IGF-1正常。(B) 2008年，术后1年。残留肿瘤大小0.9x1.5x2.2mm。由于IGF-1正常，患者未开始辅助药物治疗。(C) 2011年，残留肿瘤大小增加至1.0x1.7x2.2mm。患者的IGF-1升高。患者在2008年至2011年间没有接受过药物治疗。本病例显示了对分泌生长激素的残留肿瘤患者进行密切随访的重要性。

T2WI和肢端肥大症

多项研究已评估T2WI信号强度作为对SRLs反应和多模式肢端肥大症治疗的预测因子。与高信号病变相比，T2低信号预示着更好的SRL反应(对SRL有完全反应，71%相比20% P=0.04)，中位IGF-1和GH的降低更明显。 T2WI不能显著预测肿瘤体积减小。稀疏颗粒性腺瘤的研究数据与高信号一致，而低信号通常指示致密颗粒性腺瘤。混合性分泌生长激素和分泌泌乳素肿瘤以及泌乳素生长激素细胞腺瘤尚未得到充分的研究，但一些报道认为它们的行为类似于致密颗粒性生长激素细胞腺瘤。根据我们的个人经验，这些肿瘤在T2WI上趋向于等信号。

我们建议将T2WI强度纳入初治腺瘤（treatment-naive adenomas）的放射影像学医师的标准报告。然而，虽然治疗前T2WI强度可能有助于识别可能对SRL更为敏感的肿瘤，但治疗后T2WI强度的实用性仍有待确定。值得注意的是，当患者接受SRL治疗时，T2WI强度可发生变化(向低信号或高信号)。

库欣病

库欣病是以分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的垂体腺瘤引起的高皮质醇血症为特征的一种并发症发生率和死亡率高的慢性衰弱性疾病（chronic and debilitating illness）。微腺瘤是诊断时最常见的发现；然而，有些肿瘤在MRI上看不到；大腺瘤在MRI上清晰可见，但比较罕见。在库欣病（CD）中，对比增强T1加权（CET1WI）序列经常是必要的，尽管垂体定位明确，但在MRI上垂体肿瘤可能不明显。

库欣病的一线治疗是手术，但许多患者不会得到缓解或疾病复发。在手术或放疗后垂体肿瘤的大小增大的库欣病（CD）缓解的患者应及时筛查疾病复发。相反，在生化疾病复发的患者中，肿瘤定位可能比最初的诊断更复杂(图2)，需要更高质量的成像。一项研究显示，在标准1.5T和3.0T MRI上阴性的患者中，7.0T MRI可能有助于识别垂体微腺瘤的位置，容积插值屏气检查/扰相梯度回波采集(VIBE/SPGR)回波T1加权序列可能比标准自旋回波T1加权对比后图像具有更高的分辨率(15%-30%)。增强后液体衰减反转恢复(FLAIR)成像也可以用于检测其他MRI阴性的垂体微腺瘤。在一项小型研究中，容积三维梯度回波(3D-GRE) MRI能够检测到50%至80%的垂体ACTH微腺瘤，因为延迟对比剂洗脱（delayed contrast wash-in）导致低信号。因此，在其他MRI阴性的库欣病患者中，延迟的微腺瘤对比剂洗脱可被检测到为FLAIR高信号。

基于现有数据，也可以设想11C -蛋氨酸正电子发射断层扫描计算机断层扫描(PET/CT)的作用，以帮助检测分泌ACTH肿瘤，特别是复发性库欣病（CD），从而促进靶向治疗。

影像监测在双侧肾上腺切除术(BLA)的背景下也是必要的，目的是早期识别Nelson综合征(NS)。直到最近，无论是基于ACTH水平，还是垂体肿瘤生长情况，对于NS的定义还没有共识。“促皮质激素肿瘤进展（Corticotroph tumor progression）”被认为是另一个名称，因为缺乏皮质类固醇负反馈的后果，这是Nelson综合征(NS)的特征。存在残留肿瘤和BLA后第一年ACTH水平的增加可能是NS发展的预测因素。一项大型多中心回顾性研究发现，BLA后10年无肿瘤进展生存率为62%。尽管接受了治疗，肿瘤仍会继续生长，有时还会发生恶性转变和转移，在Nelson综合征(NS)的患者中，也有高达8%的患者被描述有恶性转变和转移；因此，对Nelson综合征(NS)患者进行MRI随访至关重要。

促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的T2WI

一项对33例促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的小型研究发现，高信号病变具有明显的较大的肿瘤直径和较为稀疏的颗粒；然而，在基线ACTH或皮质醇水平或缓解和复发方面没有差异。

我们建议在术后3个月(12周)的时间内对所有经蝶窦手术的库欣病（CD）患者进行MRI随访，除非怀疑立即出现并发症。进一步的随访成像应以临床、生化和病理资料为指导。疑似或确诊库欣病（CD）复发的患者应反复进行MRI检查，进行肿瘤识别和治疗(二次手术或放疗)。病理符合具有高风险进袭性行为的肿瘤(如Crooke腺瘤)和Ki-67或有核分裂指数增加的患者，以及接受BLA术并有垂体瘤残留史的患者，可能也需要更频繁的MRI检查。在这些发生BLA术后的患者中，ACTH水平升高或进袭性肿瘤被认为有发生Nelson综合征的高风险，需要密切随访。

分泌泌乳素的腺瘤

泌乳素细胞腺瘤是最普遍的分泌激素垂体腺瘤，并在大多数情况下对药物治疗有反应。一般来说，明乳素水平与肿瘤大小相关，而泌乳素水平的降低通常(但不总是)伴随着肿瘤大小的减小。目前内分泌学会的实践指南建议在治疗开始后，泌乳素微腺瘤1年和泌乳素大腺瘤3个月时重复进行MRI检查，以确认肿瘤对多巴胺激动剂（DAs.）的反应。耐药的泌乳素瘤(怀疑泌乳素水平持续升高或上升)，在接受DAs治疗期间可能发生肿瘤生长。

因此，对于耐药抵抗性泌乳素瘤(图3)和有包括视力改变、头痛、溢乳或垂体功能障碍的新症状的患者，应进行连续成像。在有治疗反应的微腺瘤中，除非泌乳素水平正在上升，超过1年的连续成像是不必要的。对于有治疗反应性的大腺瘤，可能不需要超过1年的连续成像；然而，有部分反应性的大腺瘤和那些受影响的（impinge），或靠得很近的（are in close proximity）和例如头三年一年一次，之后不那么频繁的定期成像。MRI在DA撤药前是有用的，因为没有残余肿瘤是一个良好的预后因素。DA停用后，当泌乳素水平逐步上升，出现新的头痛、视力变化或垂体功能障碍时，可以进行MRI检查。未经DA治疗的微腺瘤，大小很少增加，因此当怀疑肿瘤生长时，可以根据需要对泌乳素水平和MRI进行监测。

虽然雌激素治疗没有显示会导致泌乳素瘤的生长，但妊娠是一个已知的肿瘤增大的危险因素，特别是在大腺瘤中。然而，通常不建议在妊娠期间进行MRI，但如果患者出现新的头痛或视力改变/视野缺损，必须在不进行对比给药的情况下进行。否则，在每个妊娠期（each trimester）进行常规临床和视野评估就足够了。

男性泌乳素细胞腺瘤被认为是具有高风险进袭性的肿瘤，也应该密切随访生化和影像学评估。

垂体手术通常用于耐药泌乳素瘤和DA不耐受。术后3个月时进行MRI检查，以评估肿瘤残留情况。对于耐药和部分切除的腺瘤，可每隔6- 12个月进行额外的序列成像，当临床稳定性得到确认时，则较少进行。否则，对完全切除的和有治疗反应的肿瘤，如果患者的泌乳素水平上升，或者出现新的头痛、视力变化或垂体功能障碍，可以重新接受检查。

在约90%的患者中，放射治疗是指有耐药性和进袭性泌乳素瘤和有效的肿瘤控制。然而，10%的患者在接受放疗后可能会出现肿瘤生长；随访MRI是必要的，以监测进袭性肿瘤至少5年。

泌乳素瘤的T2WI

泌乳素瘤在T2WI上呈典型的轻度高信号。男性催乳素瘤体积较大，T2WI常呈不均匀信号，反映坏死和出血。此外，T2异质性泌乳素瘤与较高的泌乳素水平和较差的激素对DAs的反应有关。一项研究发现，T2低信号的泌乳素瘤几乎只存在于男性，可能是一种不同的肿瘤亚型。在另一项研究中，T2低信号腺瘤在男性和女性中存在相似的比例(17%-19%)，并且与在女性中对DA的耐药性相关，而在男性中不相关(p≦0.001)。最后，T2低信号腺瘤可能更容易在妊娠期间生长；然而，尚不清楚这些腺瘤是否需要比妊娠期标准随访更密切。DA治疗中最常见的信号改变是T2信号呈高信号的增加，但在出血性和高度高信号的泌乳素瘤中可能不明显（not be noticeable in hemorrhagic and highly hyperintense prolactinomas）。

要点

·对于怀疑有即时并发症的患者，可能需要术后早期成像；否则不应在术后12周(3个月)前进行影像学检查。

·使用基于钆剂的对比增强应该是明智的，在进一步的研究阐明可能的长期储留问题之前，大环螯合物（macrocyclic chelates）是首选。

·随访影像频率应根据临床、生化、组织学及既往影像资料进行个体化。

·怀疑或有高风险进袭性行为的证据需要密切监视，我们建议患者在多学科垂体卓越中心进行随访。

【综述】分泌性垂体瘤使用MRI进行治疗后随访

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