福州大学《AFM》：厉害了！基于钒纳米材料的抗癌药物新进展

编辑推荐：本文提出了一种有效具有肿瘤特异性治疗能力的钒纳米药物（VNDs），用于观察/治疗小鼠体内肿瘤。钒纳米药物为体内肿瘤选择性治疗和成像提供了新的范例，并可能推动有效抗癌金属药物的设计。

癌症是非传染性疾病，是由于细胞生长增殖机制异常而导致的恶性肿瘤。癌症会因生长失控而转移至周围的正常组织或其他位置。每年都会有多达几百万的患者死于各种类型的恶性肿瘤，其对人类生命健康造成了巨大的威胁。细胞所处内、外部环境引起的基因突变或缺陷是癌症产生的根本原因。细胞内DNA复制转录的功能失常，引发DNA序列或结构发生改变，进而导致肿瘤的形成。，这是癌症形成的内部因素。而化学物质、病毒、细菌感染、电磁辐射和放射等则是引发癌症的外部因素。临床上主要通过化学疗法、手术疗法以及放射疗法来治疗癌症。
自1965年，罗森博格无意中发现顺铂有抗癌活性，顺铂已成功应用在临床上超30年。其抗肿瘤谱广，可用于胃癌、膀胱癌、肺癌和乳腺癌等癌症的治疗。越来越多的金属药物被用于抗癌，有些被批准用于临床或在临床试验中进行测试。在已开发的金属药物中，生物利用度和副作用仍然是金属药物抗癌的挑战。
福州大学杨黄浩教授团队设计了一种具有癌症特异性治疗能力的钒纳米药物(VNDs)的方法，用于可视化治疗体内小鼠肿瘤。相关论文以题为“Engineered Nanoscale Vanadium Metallodrugs for Robust Tumor‐Specific Imaging and Therapy”发表在《ADVANCED FUNCTIONAL MATERIALS》上。
论文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.202010337
研究人员通过设计纳米级钒金属药物(钒纳米药物，VNDs)来规避分子钒配合物中经常遇到的低水解稳定性、有限的细胞摄取能力和治疗效果。钒-邻苯二酚相互作用在开发钒-配体复合物中起到关键作用，同时也可以通过自组装促进纳米药物的形成。值得注意的是，这一策略使多种纳米级金属药物的合成成为可能。VNDs由于具有较高的水解稳定性和肿瘤特异性，在肿瘤细胞中表现出较高的细胞摄取率，并且靶向肿瘤微环境，在正常细胞中没有明显的副作用。此外，近红外（NIR）染料修饰的蛋白质可以很容易地被封装在VNDs中，用于在体内选择性地可视化。凭借这些独特的特性，VND可作为治疗性纳米制剂，用于体内的肿瘤特异性NIR成像和治疗（图1）。钒纳米前体药物的开发有望推动金属药物纳米药物在肿瘤靶向治疗和显像方面的进一步发展。
图1 示意图a)钒纳米药物(VNDs)的制备过程和b) 它们在肿瘤环境激活近红外荧光成像和治疗中的应用。
通过钒酰、酚类配体和磷脂聚乙二醇的配位，可以控制合成纳米级钒金属药物，并且可以通过调节聚乙二醇的亲水尾来优化。透射电子显微镜（TEM）显示优化的VND具有平均尺寸为70nm的球形形貌（图1a）。通过动态粒度测试来显示粒子的单分散分布，Zeta电位测量显示电荷电位为−29.3 mV（图1b，c）。元素映射结果也证实了VNDs中钒的存在（图1d）。电子吸收光谱显示，钒（IV）离子与单宁酸配体混合后，在可见光至近红外区域（400–1300 nm，峰值集中在≈650 nm）出现强烈吸收（图1e），表明存在钒-邻苯二酚配位。发现反应物比率影响VND的吸收性质和产率（图1f）。
图2 VNDs的表征结果。
荧光成像已成为一种非侵入性工具，用于敏感地观察体内肿瘤和指导治疗干预。得益于VNDs的组装结构，可以很容易地将Cy5.5染料修饰的牛血清白蛋白。荧光光谱显示，在游离Cy5.5中，中心位于≈705nm处的强荧光峰，而在VNDs@Cy5.5中，荧光几乎猝灭（≈96%）（图3a，b）。令人印象深刻的是，ATP触发的VNDs分解以ATP浓度依赖的方式实现了Cy5.5荧光的快速恢复（图3b）。荧光成像证实VNDs@Cy5.5的荧光显示随着ATP浓度的增加而变亮（图3c）。这些发现是合理的，因为ATP处理后VNDs的近红外吸收减少，削弱了Cy5.5和VNDs之间的能量传递。
图3 肿瘤特异性NIR荧光成像结果。
得益于钒金属药物的肿瘤特异性毒性，研究人员进一步检测了VNDs @ Cy5.5的治疗效果，并将荷瘤小鼠随机分为四组。当肿瘤大小达到约50 mm3时，使用钒含量为2 mg V kg−1的药物对小鼠进行治疗。通过每两天测量肿瘤大小，观察到对照组和VOSO4治疗组的所有小鼠肿瘤都在快速生长，治疗后肿瘤大小增加了约20倍(图4a)。值得注意的是，静脉注射VNDs@ Cy5.5组的肿瘤生长受到很大抑制，小鼠存活时间延长，与健康小鼠相似(图4b)。在治疗期间，所有小鼠的体重都正常(图4c)。
图4 VNDs @ Cy5.5的治疗性能
综上所述，研究人员成功设计了用于肿瘤特异性治疗的自组装VNDs，来规避钒金属药物有限的生物利用度和治疗效果。虚拟纳米结构可以通过分子配位介导的自组装可控地构建，这使得多种纳米级金属药物的普遍合成成为可能。利用改善的生物稳定性、有效的细胞摄入和肿瘤选择性细胞毒性效应，VNDs实现了稳定的肿瘤特异性治疗。此外，VNDs具有ATP触发的分解能力以及降低的NIR吸收率，实现高特异性肿瘤可视化。因此，该方法赋予了钒金属药物所需的肿瘤特异性治疗和成像能力，这可能为开发用于有效癌症治疗的金属药物提供新的见解。（文：8 Mile）
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