Nature communications | 小鼠外伤后骨骼异常形成的解释和逆转

原文：https://www.nature.com/articles/s41467-019-14172-4

异位骨化（HO）是异位骨诱导的异常再生过程，可响应肌肉骨骼创伤，其中间充质干细胞（MSC）分化为成骨软骨细胞，而不是肌细胞或肌腱细胞。

髋关节置换术，严重烧伤，脊髓损伤，脑外伤-这些看似完全不同的创伤在愈合过程中都可能导致痛苦的并发症，就是异位骨化，异位骨化是肌肉和软组织中异常的骨形成，这是一种不幸的普遍现象，通常在受伤或手术后数周发生。

密西根州医学部烧伤/创面/再生医学实验室负责人，基础和转化研究中心负责人本杰明·列维（Benjamin Levi）医师说：“目前，“没有办法阻止它，一旦形成，就不可能将其逆转”。虽然专家怀疑异位骨化与炎症有某种联系，但新的研究解释了这种情况是如何在细胞范围内发生的，并提出了一种可以阻止这种现象的方法。为了帮助解释异位骨化的愈合过程如何出错，由外科部整形外科部门的Levi，Michael Sorkin博士和Amanda Huber博士领导的研究团队仔细研究了 小鼠炎症过程。他们利用异位骨化小鼠模型中损伤部位的组织，使用单细胞RNA测序来表征存在的细胞类型。他们证实巨噬细胞是第一反应者，可能是异常愈合的原因。

尽管经常发生肌肉骨骼创伤住院的病例，但尚不清楚调节后续伤口愈合和组织再生的炎症反应和细胞群体动态。在这里，作者们使用创伤诱导的HO小鼠模型检查了损伤后初始炎症反应的局部微环境。单细胞转录组分析可确定损伤部位的单核细胞/巨噬细胞群，并通过轨迹分析阐明其随时间的动态变化。

巨噬细胞是白细胞，其正常工作是发现和消灭病原体。经过仔细检查，密歇根的研究小组发现巨噬细胞比以前想象的要复杂-并不总是按照他们的预期去做。“巨噬细胞是异质种群，有些对治愈有帮助，而有些则无济于事。” Levi解释说， “我们已经证明，在异常伤口愈合期间存在许多不同的巨噬细胞表型或状态。”

具体而言，在异位骨化形成过程中，表达TGF-β的巨噬细胞的存在增加会导致将错误的信号发送到骨形成干细胞。目前，治疗异位骨化的唯一方法是等待其停止生长并将其切掉，这永远无法完全恢复关节功能。这项新研究表明，可能存在一种在细胞水平上对其进行治疗的方法。与Stephen Kunkel博士领导的实验室合作。研究小组证实，CD47，p7N3激活肽可以改变表达TGF-β的巨噬细胞，从而降低其向骨形成干细胞发送信号的能力，避免异位骨化。数据表明CD47激活是调节伤口愈合过程中单核细胞/巨噬细胞表型，MSC分化和HO形成的一种治疗方法。

在异常的伤口愈合过程中，作者认为即使受伤应该已经解决，损伤部位仍会继续存在一些信号。除了异位骨化外，这项研究的发现可能还可以转化为其他类型的异常伤口愈合，例如肌肉纤维化。

研究小组希望最终开发出靶向该途径的转化疗法，并进一步鉴定不仅是炎症细胞，而且是负责异常骨骼形成的干细胞。