干货！默沙东公布肿瘤产品管线概况（附PPT）

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近日，默沙东举办了2021 ASCO投资者电话会议，对其肿瘤管线布局、重点产品抗-PD-1单抗Keytruda、PARP抑制剂Lynparza等在ASCO大会上公布的亮点数据进行了概括，并对公司后期和早期管线产品进行了介绍。（给公众号发送“默沙东 ASCO”获取默沙东肿瘤管线PPT）

截止目前默沙东已经建立了行业最广泛和多样化的免疫肿瘤领域项目组合，使其有望成为肿瘤领域市场领导者。2020年业务拓展交易超过50个，创新型作用机制疗法超过25项；目前正在开展的临床研究超过1500项，Keytruda用于新辅助/辅助或早期治疗的临床项目超过120项、正在进行的注册性临床研究多达100项。到2028年将有超过90个项目获得批准，并且肿瘤领域会有新产品上市。

默沙东用2张PPT展示了迄今为止围绕重磅产品Keytruda所做所有工作。Keytruda已在超过30种癌症类型中显示出活性，已有涉及16种癌症类型的29项适应症获批，包括2项与肿瘤类型无关（tumor-agnostic）适应症。在过去一年增加了5项新适应症，包括三阴性乳腺癌和高度MSI结直肠癌等重要肿瘤类型。

目前，已有超过25个单药和联合治疗研究证明了Keytruda对癌症预后的改善。默沙东表示，有信心继续证明Keytruda在其它类型和早期癌症治疗中的生存获益，目前有近80项针对20多种癌症的III期研究正在进行中。

本次2021 ASCO会议上，默沙东公布了广泛肿瘤管线中新获得的临床数据，既往研究更新的长期数据，以及早期开发阶段产品临床数据。

默沙东首次公布了Keytruda单药辅助治疗肾细胞癌（RCC）的III期KEYNOTE-564研究临床积极结果。与安慰剂相比，Keytruda术后辅助治疗可使RCC患者复发或死亡风险降低32%，无病生存期具有临床意义的改善。Keytruda是首个在RCC辅助免疫治疗中显示阳性结果的PD-1。

默沙东首次报告了Lynparza（奥拉帕利）辅助治疗gBRCAm高危HER2阴性早期乳腺癌患者III期OlympiA研究积极结果。与安慰剂相比，Lynparza将侵袭性疾病复发或死亡风险降低了42%。目前OS差异尚无统计学意义，该试验将继续进行以评估次要终点OS。Lynparza是首个在辅助治疗方面显示出临床益处的BRCA突变靶向药物。

默沙东在ASCO会议中报告了KEYNOTE-775、KEYNOTE-811研究更新数据。两项研究结果进一步支持Keytruda联合Lenvima（仑伐替尼）治疗经治子宫内膜癌患者和一线治疗RCC患者的益处。

3项长期随访数据也证实了Keytruda单药或联合治疗对不同癌种患者持久疗效。KN-426研究中，42个月随访的最终分析显示，与舒尼替尼相比，Keytruda+阿昔替尼可使既往未治疗RCC患者临床疗效显著改善(CR率:10% vs 3.5%)。KEYNOTE-052研究中，对顺铂不适用的晚期UC患者5年随访结果与最初结果一致，总人群的ORR为29%（初步结果显示ORR为24%）。2线治疗晚期铂耐药/难治性UC患者至少5年的随访结果显示，与化疗相比，Keytruda持续表现出更好的OS、ORR和DOR。

本次会议上，默沙东介绍了肿瘤管线中处于后期开发阶段产品，包括2个小分子belzutifan和MK-1026以及3个单克隆抗体药物vibostolimab、quavonlimab和favezelimab。

1)Belzutifan（MK-6482）

pVHL在绝大多数ccRCC患者中存在缺陷或缺失，这导致即使在常氧条件下HIF-2α的累积和激活。belzutifan是一款first-in-class HIF-2α小分子抑制剂，能够与HIF-2α口袋结构相结合，变构抑制HIF-2α与HIF-1β形成转录因子复合物，抑制缺氧诱导基因包括VEGF的转录，从而抑制血管生成和肿瘤生长。belzutifan已经在VHL疾病相关-肾透明细胞癌中表现出活性。该产品的上市申请已获得FDA优先审评资格，PDUFA日期为9月，此前曾获FDA突破性疗法、孤儿药资格认定。

2）MK-1026

MK-1026是一款可逆非共价BTK抑制剂。目前已上市共价BTK抑制剂最常见的耐药机制是BTK氨基酸481处半胱氨酸转变为丝氨酸的点突变。MK-1026不与这种氨基酸相互作用，因此即使存在这种突变也可能保持活性。2019 ASH年会公布的结果显示，接受AMK-1026≥65mg治疗的9例疗效可评估复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的客观缓解率（ORR）为89%（8/9）。该产品目前正在开展剂量研究和注册性研究。

3）vibostolimab（MK-7684）

Vibostolimab是默沙东开发的一款T细胞Ig和ITIM结构域蛋白（TIGIT）抑制剂，其可与TIGIT结合，阻断TIGIT与其配体(CD112和CD155)之间的相互作用，从而激活T淋巴细胞，帮助破坏肿瘤细胞。对TGIT和PD-1/PD-L1双重阻断在理论上能更大程度上解除免疫细胞的抑制状态，让免疫系统发挥更强的杀伤作用。

2020 ESMO虚拟大会上，默沙东公布了首个人体、开放标签、I期（NCT02964013）研究数据，vibostolimab联合Keytruda治疗此前未接受过PD-1/PD-L1 疗法，但至少接受过一种其他疗法转移性NSCLC患者的ORR为29%，中位PFS为5.4个月。中位DOR未达到。vibostolimab单药(n=41)或联合Keytruda (n=38)治疗之前接受过抗PD-1/PD-L1治疗后疾病进展转移性NSCLC患者ORR分别为7%和5%，中位DOR分别为9个月和13个月。默沙东近期已启动2项针对晚期NSCLC研究，一项随机III期研究，比较vibostolimab和Keytruda的复方制剂 vs Keytruda单药治疗PD-L1表达≥1%患者疗效，以及一项3臂 II期研究，用于之前接受过检查点抑制剂和铂化疗的患者。

4) Quavonlimab（AK-107、MK-1308）

Quavonlimab是康方生物自主研发的CTLA-4抑制剂，2015年11月将其转让给了默沙东。Quavonlimab和Keytruda组成的复方制剂MK-1308A的疗效已在包括RCC, HCC, MSI-H CRC和黑色素瘤在内的5个癌种的6项研究中进行了评估。一项III期研究已于今年4月开始招募受试者，旨在评估MK-1308A+Lenvima（仑伐替尼）vs Keytruda+Lenvima一线治疗RCC患者的疗效。

5）favezelimab（MK-4280）

Favezelimab是一款LAG-3（淋巴细胞激活基因-3）抑制剂，能够阻止LAG-3与MHC II结合，增强T细胞肿瘤杀伤效应。favezelimab联合Keytruda已在经过大量预处理、对PD-1耐药微卫星稳定结直肠癌（MSS CRC）患者中显示出了活性。默沙东将于今年下半年开展favezelimab和Keytruda复方制剂治疗MSS CRC的III期临床研究。

本次会议上，默沙东介绍了肿瘤管线中处于早期开发阶段产品，加上Keytruda组合，在研免疫疗法候选药物超过25个，会上主要介绍了4款疗法。

1）MK-4830 (ILT-4 拮抗剂)

MK-4830是一款first-in-class 抗ILT4 （免疫球蛋白样转录子4）单抗，与T细胞靶向抗体(例如抗PD-1，抗CTLA-4)不同，抗ILT4被认为可以减轻肿瘤微环境中耐受性髓细胞的免疫抑制作用。MK-4830 (ILT4单抗)联合Keytruda治疗实体瘤的I期数据显示，患者ORR为24%，在11例先前接受过PD-1治疗的患者中有5例患者产生应答（45%）。

2）MK-2140

MK-2140是一款靶向ROR1（受体酪氨酸激酶样孤儿受体1）的抗体偶联药物（ADC）。 在治疗血液癌症的I期临床试验中，MK-2140在套细胞淋巴瘤（MCL）患者时达到47%（7/15）的ORR，在治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤患者时达到80%（4/5）的ORR。值得一提的是，这些患者接受过多种其它抗癌疗法并且疾病复发，代表着非常难治的患者群体。

3）MK-6440

LIV-1是一种跨膜蛋白，是STAT3下游靶点，在乳腺癌细胞中高表达，它与淋巴结受累和肿瘤转移进展有关。MK-6440是一种抗LIV-1 ADC，通过蛋白酶剪切linker偶联于单甲基澳瑞他汀E (MMAE)。抗体与细胞表面LIV-1结合后，通过内吞作用进入肿瘤细胞并释放MMAE，从而破坏微管蛋白并诱导肿瘤细胞凋亡。

4）MK-5890

MK-5890是一款CD-27激动剂，与CD27结合可激活T细胞。临床前数据已经证明了MK-5890作为单一疗法和与抗PD-1联合的疗效。2019年11月公布的I期数据显示，MK-5890单药或联合Keytruda治疗实体瘤均显示出活性。默沙东正在探索MK-5890单药治疗或联合Keytruda治疗NSCLC和TNBC的疗效。

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