陈刚大夫讲糖：您可能不知道的二甲双胍那点事儿

二甲双胍的最新专家共识（2016版）已经发表在《中国糖尿病杂志》2016年第10期。是2014年版《二甲双胍临床应用专家共识》的更新。大家可以搜索学习，我这里就不说了（或许会另开微信文章哦哦）。今天就说点您可能不知道的关于二甲双胍的那点事儿。

比如，格华止的原义是“嗜糖者”。

早在公元前1500年，人们就已经基本认识到了糖尿病的基本特征，烦渴多尿和体重下降。唐朝的一本古籍《外台秘要》就记载了尿甜的特性。当然，人们也一致探求能够改善这种疾病的治疗药物。包括大蒜、洋葱、苦瓜、葫芦巴、芦荟，等等，都在全球不同地区和不同文化背景下的各族人群中尝试过。草本植物山羊豆就是其中的一种。而二甲双胍就来自于它的研究。

（这就是山羊豆草）

山羊豆是一种夏季开花的多年生木本植物，发源于南欧和西亚，如今遍布世界各地，曾有法国紫丁香的美誉。在中世纪就被用于治疗糖尿病的多尿，并在鼠疫中用来发汗。officinalis是它的称谓，含义是“作为草料来出售”，但是后来发现它有很多潜在毒性，在美国的许多州，它被作为一种毒草而被铲除。

在20世纪前半叶，就已经发现山羊豆有可能被用于治疗糖尿病，并认识到其所富含的胍类分子是能发挥作用的基础。第一次世界大战爆发前就在实验室发现了这种低毒的胍类生物碱，即山羊豆素，它的精准结构是：异戊烯胍。1927年，Tanret发表了在兔子和狗身上进行的临床前研究，报道了使用了这种物质后低血糖现象的发生情况。同年，也有了在人体进行试验的研究。

在1927年的美国临床研究学会第19界年会上，有学者报道了有些患者使用了丁胺双胍“血糖正常”的研究。

但是，在那个糖尿病界疯狂于胰岛素的年代，任何在糖尿病方面的研究都很难引起重视。Joslin（现代糖尿病治疗理念的奠基人）在这个年会上说“随着饮食治疗和胰岛素的应用，现今糖尿病治疗得到了明显的改观，在这种情况下，要想评价其他任何一种新的治疗手段的价值都极其困难”，但是他在这项关于丁胺双胍的研究中写下了这样的字句：“对双胍类化合物降糖效果的研究为今后可能发现更多的其他口服降糖药奠定了基础，在今后，口服降糖药会在某种程度上取代胰岛素。”

而主人公二甲双胍是在1922年Wener和Bell在爱尔兰首次合成的。1929年德国报道这种化合物具有减低血糖的生物学作用（有2例）。

但是，上述研究都被淹没在胰岛素的疯狂热潮中。

第二次世界大战以及随后而来的传染病，一种新发现的抗生素被普遍使用---磺胺类。M.J教授在给一伤寒患者使用这类药物时（那种药是2254RP），出现了致死性的事件，即意外的低血糖事件。此件事使得磺脲类胰岛素促泌剂在20世纪50年代进入了临床。但是，它却激起了人们对口服降糖药的重视。而此时，一种白乐君（氯胍）的衍生物Flumamine在南非被有效地用于治疗流感，当时已经看到它可以影响血糖但不会引起严重的副作用。这种药就是：二甲双胍。它还不是降糖药呢！

20世纪50年代，二甲双胍作为口服降糖药的关键人物Jean  Sterne出现了。

他是法国巴黎的一位临床医师。他回顾了以往的诸多研究，并启用了严格的程序，最后得出的结论是：在所有经检测的胍类化合物中，二甲双胍（现在命名为LA6023或格华止）能在降糖效果和低毒性方面达到最佳的平衡。同时，他还第一次确认了血糖下降和二甲双胍毒性与药物剂量之间存在的剂量--效应关系。并提出了二甲双胍降糖作用的前提是动物或人的胰腺有一定功能。1957年，在法国进行了首次二甲双胍用于人体的研究。1961年他又发表了二甲双胍在非糖尿病患者中没有降糖效应。之后，在对四氧嘧啶诱导的糖尿病兔（胰岛B细胞被破坏）中，证实二甲双胍的降糖作用需要依赖于胰岛素。

Jean  Sterne医师

此时，人们对胍类降糖的研究绝非是孤立的Jean  Sterne一人。美国的研究者，特别是Ungar等人，也在紧锣密鼓的进行，只不过他们研究的不是二甲双胍而是苯乙双胍。在德国，人们在研究丁双胍。苯乙双胍作用更强，口服100mg即有相当于二甲双胍1000-2000mg的作用，而成为二甲双胍的强力竞争对手。但是，1959年即有苯乙双胍导致乳酸酸中毒的报道，1969年美国就因为致死性的这种并发症而停止生产了。在中国，由于此副作用报道较少，而用到2016年才下架停产停售。

美国对胍类降糖药物的恐惧直到UKPDS（1977--1991年）证实了二甲双胍的地位。1995年，美国人才享受到二甲双胍的“益处”而被引进。（UKPDS研究有两项重要的发现，一是糖化血红蛋白水平与2型糖尿病并发症密切相关，二是二甲双胍强化治疗能减少心血管发病的风险）

一种处方药在引入临床50年后任然还在使用的并不多见。而在使用50年后的2007年，二甲双胍与生活方式并列成为2型糖尿病的起始治疗和无禁忌情况下的“终身用药”，在使用60年后的2016年关于它的最新共识则给予了更多的肯定。这是多么风光的事啊！

二甲双胍可谓历经磨难，刚被发现时就赶上了人们对胰岛素的疯狂崇拜而未被重视，当人们开始重视口服降糖药物的时候，磺脲类和苯乙双胍就是它强大的竞争对手，还因为其他药物存在的乳酸性酸中毒、致畸和心血管风险等副作用而受到质疑牵连。

万事开头难！

20世纪50年代末，二甲双胍之所以能成功进入临床，一切要归功于法国巴黎附近的JAan  Aron、Jean  Sterne和他们的同事。当时的格华止时候500mg的规格，政府补贴价格的90%帮助了它的推广，很多患者可以免费使用。Aron实验室早期还采取了市场促销策略，华丽的广告词、医师免费得到格华止的优惠券，Jean  Sterne也在各种学术会议的大力推广，虽然如此，还是没有太大的进展。1960年，格华止创建了类似于现代医药的营销网络，组建了有12人参加并经过严格受训的团队，对医师进行推荐，并收集了大量的患者满意资料，并以此作为经验进行推广，才真正有了改观。（这是格华止上市后的第一个广告）

1977年开始的针对2型糖尿病的临床研究UKPDS，使用了二甲双胍，并得到了连二甲双胍自己也意想不到的结果。

它发了！

2016版最新的二甲双胍专家共识中说：“虽然有多个新型降糖药物上市，但二甲双胍仍是全球使用量迅速增加的经典口服降糖药物”，并对二甲双胍的更多新的机制和作用进行了阐述，再次强化了二甲双胍在目前糖尿病治疗领域中不可替代的地位。

我们在享受二甲双胍为我们带来诸多益处的同时，建议大家不要忘记二甲双胍作为口服降糖药的关键人物Jean  Sterne，以及将二甲双胍成功推广的Aron实验室。

最后告诉您，格华止诞生于美丽的法国。

（美丽的巴黎）