礼来亚洲孵化，3年12条 “独特” 管线，这家初创计划每年推动一个全新分子进入临床 | 专访科望医药
“在古希腊神话中，当潘多拉打开她的魔盒时，所有的坏分子都飞了出去，只有女神 Elpis 留下来以慰籍人类。Elpis 代表着希望，Elpis + Science = Elpiscience，就是科学的希望，所以叫科望。”卢宏韬博士向生辉这样解释 “科望” 一词的来源。
科望（上海）生物医药科技有限公司（简称 “科望”）成立于 2017 年 10 月，是一家由礼来亚洲基金重点孵化的肿瘤免疫疗法公司。公开信息显示，成立 3 年来，科望累计融资超 10 亿元，高瓴、鼎晖、汇鼎以及腾讯等都是其投资方。
目前，科望拥有 12 条核心管线。据了解，这些管线覆盖全球前沿创新型靶点，70% 是现有差异化设计，30% 是完全创新型靶点，全方位覆盖免疫系统的各种免疫细胞，包括获得性免疫和天然免疫。获得性免疫方面引进 ES101 和 ES102，ES101 是全球首个进入临床的 4-1BB/PD-L1 双抗；ES102 是一款六价的 OX40 激动剂，正在与君实开展联用特瑞普利单抗的临床试验；天然免疫管线 ES004 是一款靶向 CD47 受体 SIPRα，中国尚无同类产品进入临床试验阶段；肿瘤微环境布局 ES002（CD39），根据披露信息，全球范围仅有 3 家进入临床试验阶段。
短短 3 年时间，取得这一系列进展的原因是什么呢？基于此，生辉采访了科望的联合创始人兼首席科学官卢宏韬。
礼来亚洲孵化，汇聚全球最强大脑
“我一直从事免疫方面的治疗研发和管理工作，内心一直想做首创产品，而科望的定位就是我想做的事。所以成立科望其实是一件顺理成章的事。”卢宏韬这样对生辉说。
对于卢宏韬而言，成立科望与他的从业经验有关，更与他希望研发首创肿瘤免疫疗法的初心一致。当时礼来亚洲基金正在计划筹建和管理一个创新型生物制药公司。于是，卢宏韬与礼来亚洲基金的投资人一拍即合，决定成立科望。
孵化科望是礼来在中国投资的一种全新模式。即由内部投资人引领，从公司成立之时就确定研发领域，由职业经理人带领科学团队设计公司发展和退出的模式。科望成立 3 年来，完成了 3 轮共计 1.55 亿美元融资。其投资方阵容堪称豪华，高瓴资本、鼎晖以及互联网大厂腾讯都参与其中。
卢宏韬告诉生辉，多家投资方青睐科望的原因之一就在于科望强大的团队以及团队成员在产业界近 20 年的制药经验。他还透露，目前科望集齐了世界 “最强大脑”，拥有强大的科学支撑。此外，管理团队也拥有生物学背景以及多年投资经验。集齐优质人才以及充足的资金后，科望的下一步就是搭建其特色产品管线。
差异化布局是核心，探索与 PD-1/PD-L1 联用是突破口
2014 年，世界上第一款 PD-1 产品 BMS 的纳武利尤单抗在日本获批上市，引爆肿瘤免疫时代，肿瘤免疫疗法亮相于聚光灯之下。2018 年，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗以及特瑞普利单抗相继在中国获批上市，开启了中国的免疫疗法新时代。由此，国内进入了 PD-1/PD-L1 研发热潮。
目前，据不完全统计，全球有超过 800 项 PD-1/PD-L1 抑制剂相关临床试验，中国处于临床研究阶段的 PD-1/PD-L1 抑制剂有将近 363 项。国内第一梯队君实、信达、百济神州以及恒瑞的 PD-1/PD-L1 抑制剂已经相继获批，成为第一批吃到螃蟹的公司。面对中国众多拥挤的 PD-1/PD-L1 赛道，后入局者是否会同样可以享受到红利？他们应该如何找到突破口？亦或者下一代的肿瘤免疫疗法会是什么？
卢宏韬告诉生辉：“作为 I-O 1.0 肿瘤免疫疗法，PD-1 抗体确实是一个基石性的肿瘤免疫产品。但是 PD-1 抗体的应答率仅为 20%-30%，一些使用 PD-1 抗体无效的患者仍然面临着无药可用的境地。” 那么，应该如何解决这种情况？
他指出，患者迫切需要新的疗法，相应地出现 I-O 2.0 时代的新疗法。下一代免疫疗法会围绕 3 个方面展开。第一，将会围绕激活天然免疫展开，天然免疫作为免疫系统的第一道防线，能够直接杀伤肿瘤并激活获得性免疫，在免疫系统中扮演者至关重要的角色。比如说激活巨噬细胞（编者注：CD47 抑制剂）和激活 NK 细胞来杀伤肿瘤并进一步激活获得性免疫；第二，探索多种药物与 PD-1/PD-L1 联用；第三，开发包括 IL-2、 IL-15 在内的细胞因子疗法等。
此外，在研发策略方面，I-O 1.0 时代，国内肿瘤免疫疗法的主要思路是选择 Me-too 和 Fast Follow 靶点；而 I-O 2.0 时代肿瘤免疫疗法将会主要是聚焦 “First-in-Class” 和 “Best-in-Class” 靶点。科望定位研发肿瘤免疫 2.0 时代创新疗法，并进行差异化布局。据悉，科望 2.0 时代的差异化布局会通过 “自主研发 + 产品引进” 双引擎推动，从获得性免疫、天然免疫以及肿瘤微环境等角度作为切入点。
图 | 在研管线（来源：受访者提供）
在获得性免疫阵营，科望选择布局了 ES101 和 ES102 两员“大将”。2018 年，科望从美国 Inhibrx 公司引进这两条管线，拥有在大中华区的开发权益。
ES101 是全球第一款首创、靶向 PD-L1/4-1BB 的四价双特异性抗体。目前在中美两国均处于临床 I 期开发阶段。科望为何会选择 PD-L1/4-1BB 双靶点？4-1BB 靶点是否有望成为下一个明星靶点？
4-1BB 是一种 T 细胞共刺激受体，也是一种激活型免疫检查点分子，激活它可以增强 T 细胞对肿瘤的杀伤作用。但是在全球多个临床试验中，4-1BB 显示出了剂量依赖性肝毒性，而肝毒性与该靶点相关，很难去除这种毒性。
ES101 设计的巧妙之处在于对 PD-L1 的亲和力是对 4-1BB 的 11 倍，提高了对肿瘤的靶向性。ES101 可以通过先与 PD-L1 结合将 4-1BB 带入到肿瘤微环境中，减低肝毒性；同时可以解除 PD -1/PD-L1 的免疫检查点抑制效应；ES01 与 PD-L1 结合之后才能发挥 4-1BB 对 T 细胞的激活作用。据悉，科望是全球第一个将 4-1BB/PD-L1 双抗推进临床研究阶段的公司。卢宏韬告诉生辉，ES101 的 I 期临床试验已经完成了大部分，预计在明年初进入临床 II 期试验。
图 | 科望 ES101 结构（来源：科望官网）
和 ES101 同时引进的另一款候选药是 ES102，这是一款 OX40 激动剂抗体，目前国外已经进入临床 I 期试验阶段。OX40 是一类重要的 T 细胞共刺激分子，也是一种激活型免疫检查点分子，激活 OX40 相当于给 T 细胞加大油门，增强 T 细胞对于肿瘤的杀伤作用。
在肿瘤微环境领域，科望重点布局 ES002（CD39），这是一款靶向 CD39 的单克隆抗体。根据公开信息，全球范围内，目前全球有 3 款 CD39 靶向药物进入临床试验阶段，国内外布局该靶点的公司并不多。
国外仅有三家公司的 CD39 抗体进入临床试验阶段，国内尚未披露 CD39 管线。如此 “新” 的靶点，值得下注吗？
细胞外腺苷（ADO）通过与免疫细胞表面受体结合发挥免疫抑制功能。CD39 是一种胞外核苷酸酶，CD39 抑制剂能阻断 ADO 的产生，增强肿瘤微环境中的抗肿瘤作用。
卢宏韬指出，与 CD73 不同，CD39 在调节性 T 细胞中高表达，因此抑制 CD39 能增强效应 T 细胞的功能；在经过 PD-1/PD-L1 治疗的病人体内高表达 CD39，CD39 有潜力成为经 PD-1/PD-L1 抗体治疗无效或者是对其治疗产生耐药患者的下一步选择。同时抑制 CD39 能维持胞外 ATP 水平，引起 ATP 对树突性细胞的激活，从而进一步激活 T 细胞的效应功能。此外，将 CD39 与 PD-1/PD-L1 抗体进行联合用药可能会产生更好的抗肿瘤效果。预计，明年 CD39 抗体会进入临床 I 期研究。
“国内申报的抗体中超过一半集中在 PD-1/PD-L1、VEGF、HER2、CD20 等热门靶点，扎堆申报现象比较明显。科望的研发定位是要做全球 Top5 或者中国 Top2 的药物分子，反之就会布局其他有潜力的候选分子。”
“抗体药物研发关键在于对生物学底层的深刻理解”
卢宏韬认为，双抗研发的关键在于深入分析靶点的生物学机制。比如说要根据各个靶点的生物机制确定双抗靶点。做双抗药物要达到比单抗以及联用更明显的效果，否则双抗也就没有意义了。抗体药物研发关键在于对生物学机理的深刻理解，要从生物学角度要理解两个靶点之间的协同关系，真正达到 1+1>2 的效果。
对于双抗或者多抗是否会取代联合用药，他表示双抗并不会代替联合疗法，两者的概念并不同，各有各的优势。双抗未来可能会与 PD-1/PD-L1 等单抗进行联合用药，关键在于能对患者取得更好的疗效。
在卢宏韬看来，科望的核心竞争力就在于对靶点底层生物学机制的理解，并根据靶点的生物学机制进行差异化布局。比如说科望选择了 CD39 而非 CD73，更侧重于开发 SIPRα，以及选择六价 OX40 抗体等。
谈到公司的发展规划和愿景时，卢宏韬透露：“就融资而言，科望下个月会启动新一轮的融资。长期来说，科望预计每年都会推动一个全新的分子进入到临床研究中。我们希望能找到 I-O 2.0 时代的泛肿瘤 'PD-1’ 靶点，做真正的 'First-in-Class’ 和 'Best-in-Class’ 靶点，搭建差异化管线，并将产品推向全球市场。”
-End-