伴精神症状的舞蹈病-棘红细胞增多症1例并文献复习
神经棘红细胞增多症(neuroacanthocytosis)是一组罕见的神经系统遗传性疾病，主要累及锥体外系，包括4种类型：舞蹈病-棘红细胞增多症（chorea-acanthocytosis,ChAc）、McLeod综合征、类亨廷顿病2型和泛酸激酶相关性神经退行性变[1]。
其中，ChAc是最常见的类型，其主要临床表现为口面部不自主运动，舞蹈样运动，癫痫发作，认知功能障碍以及精神异常等。现将收治的一例伴精神症状的典型ChAc报道如下。
1病例资料
患者，女，35岁，因“渐起头面部不自主运动4年，情绪低落、眠差2年”，于2019年1月5日入住湖南省脑科医院睡眠障碍与神经症科。患者于2014年起无明显诱因出现头面部不自主运动，睡眠后症状消失。曾在当地医院行头部MRI：大致正常。当时未明显影响患者生活，故未重视。2年后症状逐渐加重，发作的频率及不自主运动的幅度逐渐增加，且情绪紧张时更明显。家属曾带至某医院神经内科就诊，查铜蓝蛋白为正常，考虑为“肌张力障碍”，予苯海索2mgTid对症处理。治疗4月后，再次复诊铜蓝蛋白、血沉、风湿全套、头部MRI+SWI、心脏彩超、KF环等均正常，考虑为“节段性肌张力障碍”，予硫必利0.1gTid、氟哌啶醇1mgTid、艾地苯醌30mgTid、苯海索2mgBid等对症处理。2017年下半年起，患者开始出现情绪异常，表现为情绪低落，自卑，不愿外出，在家情绪容易激动，有时不如意就会出现全身肢体夸张性大幅度抽动，合并出现构音欠清等表现，睡眠极差，经常整晚难以入睡。患者一直坚持服药，但疗效欠佳。
家人多处求诊均无明显疗效，为排除精神异常遂来我院求治。患者此次起病以来，时常感觉孤单，善悲欲哭，无法控制自己情绪，偶有胸胁胀满，心慌等不适，饮食、睡眠欠佳，口苦，稍口干，小便色黄量少，大便稍结，舌质干红，苔薄黄，脉弦细而稍数。无冲动伤人、毁物、外跑等过激行为。既往史：无特殊。
个人史：已婚，育有1子，无类似表现。
家族史：父母非近亲结婚，母亲体健，父亲已去世。
体格检查：体温、脉搏、呼吸、心率、血压均正常。
内科查体：无特殊。神经系统查体：神志清楚，记忆力、计算力、定向力、理解力正常。构音不良，双侧瞳孔等大约3mm，双侧鼻唇沟对称，口角无歪斜，伸舌居中，咽反射稍迟钝，四肢肌张力稍减低，尤其以左侧明显，肌力正常，腱反射减退，病理征未引出，指鼻尚稳准，闭目难立征配合欠佳。可见头面、四肢、躯干不自主运动。
精神状况检查：无幻觉，思维正常，注意力集中，情绪不稳定，情绪低落。意志活动减退，本能活动正常，行为正常。
实验室检查：三大常规、肝功能、肾功能、输血常规、红细胞沉降率、甲状腺功能、电解质、心脏标记物、性激素、血糖、血脂、血清铜蓝蛋白、免疫全套均正常。血型：O型，RH(D）阳性。心肌酶：肌酸激酶523.0U/L，余正常。
影像学检查：胸部平片、腹部彩超、心脏彩超、甲状腺彩超均未见明显异常。
视频脑电图：正常清醒期脑电图，监测中患者惯常动作考虑为非痫性事件。
神经肌电图检查：双侧胫神经H反射未引出，余运动神经、感觉神经、所检肌肉均未见异常。头部MRI平扫+DWI+SWI：未见明显异常。
入院诊断为：1.器质性精神障碍；2.肌张力障碍。
西医治疗：予以盐酸苯海索片2mgTid、艾地苯醌片30mgTid、利培酮片2mgQn、氟哌啶醇片2mgBid、阿普唑仑片0.4mgQn对症治疗。
中医治疗：根据患者症状及体征，属中医学“百合病”范畴，胸胁苦满等为肝气郁而不利、心慌心悸为心血不足，内有虚热扰心神；口苦、口干、小便黄及大便结、脉弦数均为心血不足、肺津亏损化燥化火之征；心动神摇，故尔出现夜寐不安，情志异常。辨证：心肺阴虚内热。药物：百合30g；生地黄20g，柴胡20g，知母10g，生龙骨、生牡蛎各30g，炙甘草6g。7剂，水煎服，每日1剂。
1月11日请神经内科医师会诊，该患者病例特点为：成年期起病，出现渐进性头面部的不自主运动，合并舞蹈样运动，构音不良，伴有情绪低落、自卑的表现。否认病程中有肌力减退，共济失调，癫痫等表现。病程中无特殊感染及外伤病史。家族中无神经精神科或其他疾病的遗传家族史。
神经系统体查可见：构音不良，头面、躯干及四肢不自主运动，四肢肌张力偏低，肌力正常，腱反射减弱，双侧深浅感觉基本对称且正常，病理征阴性，颈软，克布氏征阴性。辅助检查中肝肾功能、血脂全套、铜蓝蛋白、铁元素、甲状腺功能、性激素、头部MRI、视频脑电图无明显异常。入院后发现患者肌酸激酶523.0U/L，异常升高。血常规：血红蛋白108.0g/L，红细胞计数3.55×1012/L，红细胞压积32.2%。根据神经科诊断原则，可定位于椎体外系，考虑肌张力障碍。在排除继发的变性、药物、中毒外伤等所致后，考虑定性为遗传性肌病。诊断考虑ChAc可能性大。进一步完善外周血涂片发现棘红细胞，占红细胞计数的7%（见图1）。完善了智力记忆检查显示该患者智商为85,MS=61.4,MQ=61,略下降。汉密顿抑郁量表为24分。对患者及其母亲完善了全外显子基因测序，发现该患者VPS13A基因编码区存在突变：第7867号核苷酸由胞嘧啶变异为胸腺嘧啶，导致第2623号氨基酸由精氨酸变异为终止密码子（图2箭头所示），此突变遗传自其母亲。
1月17日修正诊断为：1.器质性精神障碍；2.ChAc。考虑患者存在抑郁状态，依从指南，予以氢溴酸西酞普兰20mgQd改善情绪。经调整治疗，患者症状有所缓解，情绪已经基本可控制，心慌、食欲等已经明显改善，继续予以百合地黄汤加减，方如下：百合30g，生地黄20g，柴胡10g，川郁金10g，制香附10g，炒枳壳10g，酸枣仁30g，知母10g，炙甘草6g。7剂，水煎服，每日1剂。因情绪已控制，故去生龙骨、生牡蛎等重镇安神之品；为续后效，改善睡眠，故加郁金、香附、枳壳疏肝利血气；加酸枣仁以改善睡眠。
患者于2019年1月23日出院，出院时患者自觉肢体不自主运动的现象有所缓解，同时，抑郁症状已基本消失，汉密顿抑郁量表从24分下降为4分。
出院后继续服用氟哌啶醇片2mgTid改善不自主运动，艾地苯醌片30mgTid促智护脑，氢溴酸西酞普兰片20mgQd改善抑郁，维生素B2片10mgTid营养神经等治疗。
2文献检索及结果
检索PubMed、WebofScience、CNKI中有关chorea-acanthocytosis、psychiatricsymptom、casereport、舞蹈病-棘红细胞增多症、精神症状、病例报道的文献，检索日期为1950年1月至2020年12月，有详细病史资料的合并精神症状的ChAc文献共16例[2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15]。与本文病例合并后共17例，其临床特征总结见表1。
17例合并精神症状的ChAc患者中，男10例、女7例，发病年龄为20至39岁，平均年龄28岁。临床表现：运动过多型运动障碍（即口面部及四肢舞蹈样不自主运动）17例（100.0%），不自主咬口唇15例（88.2%），癫痫9例（52.9%），构音障碍13例（76.5%），帕金森样症状4例（23.5%）。总结此17例ChAc患者合并的精神症状如下：其中强迫症7例（41.1%），抑郁症8例（47.1%），精神分裂症5例（29.4%），性格改变5例（29.4%），易激惹2例（11.8%），自残4例（23.5%）。最常见的精神症状是抑郁症，其次为强迫症，还包括精神分裂症、性格改变、自残、易激惹。
从统计的数据分析还发现，合并精神症状的ChAc患者最常见的表现是口面部及四肢舞蹈样不自主运动，这与文献报道的ChAc最常见的临床表现相一致。其他运动症状频率由高到低依次为不自主咬口唇、构音障碍、癫痫、帕金森样症状。
因为ChAc的临床表现涉及多个系统，表现形式多样，不具有特殊代表性，尤其是当首发表现为精神症状时，最容易被误诊或漏诊，如病例1、2、3、9[2,3,4,9]。
实验室检查：17例病例中肌酸激酶增高16例（94.1%），棘红细胞比例增高者16例（94.1%）。目前认为，CK是ChAc诊断的特异性指标，但其正常也不能否定ChAc的可能，需结合其他临床资料综合判断。同时，ChAc患者也不一定都出现外周血棘红细胞增多的表现。
影像学检查：头颅MRI异常占12例（70.6%）。关于影像学检查，以尾状核萎缩最多见。
VPS13A基因突变8例（47.1%),17例中仅8例患者进行了VPS13A基因测序，部分可能受限于当时的技术条件，部分则是经济条件原因。此项检查无论是对于明确ChAc的诊断，还是对于此类遗传病的下一代防控，均具有重大意义，值得进一步推广。
本例患者在临床诊断的基础上，完善了此项检查，明确了诊断，并进一步检测了其儿子的基因，其儿子未携带致病基因，进而达到了早期干预的效果。
由于ChAc发病率低，世界范围内仅有少数个案报道，目前尚无统一的诊断标准，其诊断主要依赖于临床表现，综合实验室检查、影像学特点、VPS13A基因测序等，并排除其他疾病。
3讨论
ChAc是一种少见的常染色体隐性遗传性疾病，其主要病理改变为基底节区萎缩。该病可累及多个系统，主要表现为运动障碍、癫痫、心肌病、神经精神行为症状以及周围神经损害。临床医生更多关注于该疾病的进行性外在运动表现，但越来越多的证据表明，ChAc可表现为严重的心理和神经认知共病。据文献报道，60%的ChAc患者可表现出精神症状，可能与ChAc的病理特点有关，即基底节区萎缩，尤其是纹状体萎缩，进而破坏额叶皮层下环[16]。
常见的神经精神症状有社会行为异常和个性的改变，可出现淡漠、多动症、强迫症、抑郁、焦虑、情绪不稳等表现[17]。本例患者为青年女性，31岁起病，慢性病程，主要表现为头面部及肢体不自主运动，伴有抑郁、眠差，查体存构音不良及锥体外系表现，实验室检查发现肌酸激酶异常增高，外周血象提示棘红细胞百分比为7%，行基因检测发现致病性基因VPS13A突变的证据，合理排除其他疾病，最终确诊为“ChAc”。
百合病首载于张仲景《金匮要略·百合狐惑阴阳毒病脉证治》中：“百合病者,百脉一宗，悉致其病也。意欲食复不能食，常默默，欲卧不能卧，诸药不能治，得药则剧吐利，如有神灵者,身形如和，其脉微数”。百合病中记载的“食复不能食”“欲卧不能卧”等行为改变，以及最重要的“默默”“如有神灵者”等情志改变，与本例ChAc患者症状均非常符合，弦数之脉也提示内有郁火，血燥津亏。治疗当以“百合病，不经吐、下、发汗。病形如初者，百合地黄汤主之”为指导原则。之后，各医家从其病因、病机、治法等不同的维度进行了研究。有学者认为百合病与自主神经功能紊乱所致的情志异常或者神志异常有关[18]。百合地黄汤在改善抑郁、焦虑，调节神经递质等方面，具有一定的优势[19,20]。研究表明，百合地黄汤能够抑制大鼠神经元凋亡，提高大鼠内神经营养因子的表达水平，发挥抗抑郁作用[21]。
本文报道了十分罕见的1例ChAc合并精神症状，该病例有以下几个方面值得关注：（1)ChAc与精神疾病在病理、影像学表现上有一定的相似性。ChAc的病理表现为纹状体（尤其是尾状核）明显萎缩，影像学可有相应的表现。而纹状体的萎缩会使横穿尾状核和壳状核的额叶皮层下环破坏，其极可能是各种精神疾病的发病机制之一。
基于此种联系，在临床上对于以精神行为异常起病或是病程中合并有精神疾病的表现为不自主运动的患者，应警惕ChAc的可能，以免误诊、漏诊。（2）目前国内外对于合并精神症状的ChAc病例报道较少，也无法排除本身精神病人合并有ChAc的可能。有关两者之间的具体作用机制仍不清楚，有学者认为精神疾病可能源于神经退行性变的早期发作及对发育过程的干扰，希望未来有更多研究可以阐述。（3）本例患者服用氢溴酸西酞普兰片后，抑郁症状明显好转，汉密顿抑郁量表从24分降至4分，而病例3、13[4,12]也是服用了西酞普兰片抗抑郁，效果显著，提示今后遇到ChAc合并抑郁症状，可考虑使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药物。（4）根据本例患者的症状及体征，属中医学“百合病”范畴，予以百合地黄汤加减治疗后，患者症状明显改善。
以精神症状起病或是合并有精神症状的ChAc患者，容易误诊及漏诊，耽误了早期治疗的时机，使预后不佳。临床工作中，遇到精神病人或是有精神症状的病人出现舞蹈样不自主运动，应注意其有无不自主咬口唇、癫痫、构音障碍、帕金森样症状，CK是否增高，头颅MRI有无纹状体萎缩的表现，如怀疑ChAc，应完善血涂片查找棘红细胞及基因测序。
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