PD-L1强阳性要不要联化疗？或许要看这个基因！
无EGFR/ALK/ROS1等驱动基因异常的PD-L1强阳性（≥50%）晚期非鳞非小细胞肺癌患者接受单药免疫治疗或免疫治疗联合化疗都是可行的，但是哪种更好呢?近日JAMA肿瘤学报道了一项回顾性研究，研究结果显示KRAS基因变异且PD-L1强阳性患者，单药免疫治疗与免疫治疗联合化疗的总生存期无明显差异，而KARS野生且PD-L1强阳性患者免疫治疗联合化疗的总生存期相比单药免疫治疗有改善趋势。
KRAS变异强阳患者免疫治疗生存期达20个月
研究纳入1127例晚期非鳞非小细胞肺癌患者，患者无EGFR/ALK/ROS1基因异常且PD-L1强阳性（≥50%），其中573例KRAS基因异常，554例KRAS基因野生型。
两组患者的年龄、身体状态、种族、确诊时的疾病分期平衡，KRAS变异组患者有更多女性(58.7% vs 47.1%; P = .002)，有吸烟史的比例也更高(96.4% vs 87.7%; P < .001)。
在接受单药免疫治疗的患者中，KRAS变异组的中位总生存期（OS）比KRAS野生组显著延长(中位OS, 21.1 vs 13.6月; P = .03)，KRAS变异组经性别、年龄、种族、身体状态、吸烟状态、疾病分期调整后的生存优势依然显著(调整后HR, 0.77; 95% CI, 0.61-0.98)。
而在接受免疫治疗联合化疗的患者中，KRAS变异组的中位OS与KRAS野生组无明显差异(中位OS, 20.0 vs 19.3月; P = .93)， 调整后两组间也没有明显差异（调整后 HR, 0.99; 95% CI, 0.70-1.40）。
图一 KRAS状态对不同免疫治疗方案生存获益的影响
在KRAS变异患者中，单药免疫治疗和免疫治疗联合化疗的中位OS无明显差异(中位OS, 21.1 vs 20.0 月; P = .78)，调整后的 HR, 1.03; 95% CI, 0.75-1.40。
在KRAS野生型患者中，单药免疫治疗与免疫治疗联合化疗相比，中位OS有缩短趋势(中位OS, 13.6 vs 19.3 月; P = .06)， 调整后的 HR, 1.19; 95% CI, 0.89-1.58。
图二 A KRAS变异患者免疫单药和联合化疗的OS曲线
B KRAS野生型患者免疫单药和联合化疗的OS曲线
留意A、B两图免疫单药的曲线在治疗早期均低于免疫联合化疗
一线免疫去化疗需要精选患者
在临床研究中单药免疫治疗组治疗早期死亡率往往比化疗或免疫+化疗组要高，提示仅靠PD-L1来筛选患者，单药免疫治疗的疾病控制率依然较低，有较多患者早期进展导致死亡。
在PD-L1基础上再考虑患者的基因状态是进一步改善单药免疫治疗获益的途径之一，KRAS基因是很有潜力指标，在JAMA报道的这个回顾性研究中KRAS变异的PD-L1强阳性患者免疫单药和免疫联合化疗中位OS已经相差无几，当然从OS曲线我们还是可以看到免疫单药组曲线在治疗早期与免疫联合化疗组曲线分离，但分离程度已经比KARS野生型的要小很多，提示KRAS变异患者单药免疫治疗的治疗早期死亡率要比KRAS野生型降低。
再进一步，如果考虑更多基因，比如TP53、STK11，还有患者的肿瘤负荷，或许能更好地区分哪些患者适合单药免疫治疗，哪些患者适合免疫治疗联合化疗。
参考资料：
Lova Sun et al. Association Between KRAS Variant Status and Outcomes With First-line Immune Checkpoint Inhibitor–Based Therapy in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer.
doi:10.1001/jamaoncol.2021.0546
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