当人们对肠道健康的认识日益深入后，益生菌、益生元无疑已经成为市场上最受关注的原料之一。然而，益生菌和益生元发挥作用时存在许多限制，因此许多人将目光投向了后生元。那么后生元有何优势呢？又该如何研发与生产呢？
今天，我们共同关注一家日本化工企业大赛璐（Daicel Corporation），看看该企业是如何研发生产后生元的。
健康与肠道细菌之间的关联是一个不断发展的研究领域。其中，肠道细菌代谢产生的化合物是重中之重。目前，可成功生成这些化合物的方法主要是利用益生菌和益生元。其中，益生菌用于向身体引入更多有益微生物，而益生元可以为肠道中的有益菌提供营养支持。除了上述两种方式，现在，“后生元（postbiotics）”成为了一种新方法。尽管国际社会尚未对该术语的确切定义达成共识，但后生元广义上是指在不需要人体自身的细菌作为中介的条件下，将预先转化生成的代谢化合物直接输送到肠道。日本化工企业大赛璐（Daicel Corporation）研发经理 Kazuya Mitsuhashi 解释说：“ 有时，有的个体并没有正确的微生物群落，因此无法从微生物与益生菌或益生元互作中获益。而且，微生物组成是动态变化的，受到性别，年龄，饮食习惯，以及压力水平等因素的影响。”Mitsuhashi 说:“后生元不受特定微生物存在与否的影响，并可直接到达肠道。虽然益生菌和益生元有助于构建健康的肠道群落，但后生元可以满足更紧迫的需求。”图.Daicel 公司的一名研究员正在操作一个 30 升的发酵罐，以扩大雌马酚生产。Mitsuhashi 以大豆异黄酮为例进行了解释。大豆异黄酮是一种在大豆中发现的成分。一些研究表明，当肠道细菌将大豆异黄酮转化为雌马酚（一种结构类似于雌激素的化合物）时，大豆异黄酮会表现出对绝经后女性健康保健作用。这些研究结果显示，雌马酚的功能很像是雌激素的弱替代品。2018 年的一项荟萃分析（meta-analysis）得出结论1，有效补充雌马酚可显著降低绝经前后女性潮热症状的发生率和严重程度。然而，2010 年代早期的研究表明，大约只有 30-60%的日本人能够将大豆异黄酮转化为雌马酚。这一比例在日本年轻女性群体中甚至更低，只有 20-30%。Mitsuhashi 说：“公平地说，超过一半的人可能无法从食用大豆异黄酮产品中获得预期的收益。”Daicel 公司希望利用生物生产来解决这一难题。凭借 40 年的微生物研究经验，Daicel 公司于 2014 年将雌马酚产品推向市场。Mitsuhashi 解释说：“我们通过体外模拟肠道发酵过程来制造雌马酚。”通过调整之前使用厌氧细菌生产乙酸（一种用于许多溶剂和纤维素塑料的有机化合物）的项目， Daicel 团队重构出类似于肠道厌氧环境的微生物发酵罐。现在，该产品作为一种生产原料用于某些保健品中。
图.一名 Daicel 公司的研究员在生物安全柜中处理微生物样品。
类似地，Daicel 公司正致力于实现尿石素 A 生产商业化。这是一种在石榴、坚果和浆果中发现的鞣花酸。Mitsuhashi 解释说：“在一篇由瑞士研究人员于 2016 年发表在《自然医学》杂志上的研究中2，研究人员通过动物模型证明了尿石素 A 可以诱发线粒体自噬（Mitophagy），这是第一个被证明可以诱发线粒体自噬的后生元物质。线粒体自噬是通过破坏旧的或受损的线粒体并将蛋白回收用于新细胞产生的过程。线粒体自噬是意义非凡的，因为线粒体本质上是细胞的动力源——当线粒体被降解时，细胞的能量产生也会恶化。”这篇研究表明，尿石素 A 可以延长线虫的寿命，防止其因衰老而丧失活动能力；另外，尿石素 A 也能对小鼠产生积极作用——能够增强肌肉功能。Mitsuhashi 说:“很显然，这种化合物在细胞赋能方面发挥了作用，除此之外，尿石素 A 还存在着其它肉眼可见的健康维护价值。”2019 年一系列发表在高影响因子期刊上尿石素 A 相关的系列小鼠实验研究表明，尿石素 A 可能能够显著提高胰岛素敏感性3、阿尔茨海默氏症患者的认知功能4以及肠道屏障功能5。例如，尿石素 A 增强肠道屏障功能的研究被发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上，如果能够在临床试验中得到进一步验证，将对宏观肠道健康和炎症性肠道疾病具有重要意义。与生产雌马酚不同，生产尿石素 A 需要进行一系列复杂的化学反应，其中涉及到大量的中间产物。2016 年，Daicel 研究团队取得了突破：他们发现了两种细菌，它们在尿石素 A 合成过程中发挥不同的作用。它们目前都被用于尿石素 A 的生产。Daicel 正在与其他公司合作，以评估尿石素 A 的产品质量。在其它正在进行的项目中，Daicel 投资的项目还包括从因啤酒生产而闻名的啤酒花中提取的化合物。啤酒花含有前雌激素化合物黄腐酚（Xanthohumol），它在肠道中会转化为 8-异戊烯基柚皮素（8-Prenylnaringenin）。8-戊烯柚皮素是另一种表现出强烈雌激素特性的化合物。Mitsuhashi 的团队已经成功分离出了能够将啤酒花中另一种富含的化合物转化为 8-戊烯柚皮素的菌株。Mitsuhashi 说：“这是迈向批量生产的巨大飞跃。但目前，我们仍在探索这种化合物的具体功能。”Mitsuhashi 说：“那些拥有非常多产的微生物群落的个体是幸运的，对他们而言，后生元可能是不必要的，但是后生元可以帮助那些抗争肠道疾病的人。最终，是否服用益生菌、益生元或后生元是由消费者决定的。无论何时、何种肠道菌群类型，我们的任务是提供多种选择，以便随时为消费者提供潜在有益的肠道化合物。”（滑动下文查看）
1. Daily, James W., et al. 'Equol decreases hot flashes in postmenopausal women: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials.' Journal of medicinal food 22.2 (2019): 127-139.
2. Ryu, Dongryeol, et al. 'Urolithin A induces mitophagy and prolongs lifespan in C. elegans and increases muscle function in rodents.' Nature medicine 22.8 (2016): 879-888.
3. Toney, Ashley Mulcahy, et al. 'Urolithin A, a gut metabolite, improves insulin sensitivity through augmentation of mitochondrial function and biogenesis.' Obesity 27.4 (2019): 612-620.
4. Fang, Evandro F., et al. 'Mitophagy inhibits amyloid-β and tau pathology and reverses cognitive deficits in models of Alzheimer’s disease.' Nature neuroscience 22.3 (2019): 401-412.
5. Singh, Rajbir, et al. 'Enhancement of the gut barrier integrity by a microbial metabolite through the Nrf2 pathway.' Nature communications 10.1 (2019): 1-18.
原文链接：
https://www.nature.com/articles/d42473-020-00552-8
作者｜Nature团队
