钯催化不反应咋办呢?

取代苯腈是一类重要的化合物,既可作为各种合成转化的起始原料,也是各种药物活性结构的组成部分。传统的快速获取苯腈的方法,如Sandmeyer或Rosenmund−von Braun反应,需要苛刻的反应条件,如较高的反应温度,较长的时间,产率还常常不理想。因此,钯催化的芳基卤化物氰化已成为合成转换芳基腈的首选方法。NaCN和KCN等几种氰基来源,由于其固有的毒性,不管是实验室还是工业生产,一般都避免使用。另外一种氰基来源:K4Fe(CN) 6,这是一种低毒的试剂,但是使用这种试剂的氰化反应通常需要在超过100°C的温度下进行长时间的反应,因此增加了起始物质分解的风险。另一方面,氰化锌的毒性大约是氰化钠和氰化钾的1/10。因此,氰化锌是钯催化氰化反应中使用最广泛的氰化物来源。
大多数钯催化的氰化反应采用Pd2(dba)3为钯催化剂,然而,这种Pd(0)配合物的使用并不理想。Pd(0)配合物的稳定性有限,它们容易氧化成Pd(II)。此外,商业上可用的Pd2(dba)3已被证明含有高达40%的钯纳米颗粒,这导致了反应中活性钯含量的变化。除了这些问题,二苄基丙酮(dba)配体可以与另一个配体竞争以结合钯,反应后,dba去除可能会有问题。就工艺规模的实用性而言,使用良好、空气稳定的Pd(II)预催化剂将比Pd(0)物种更受欢迎。
Buchwald小组发表了一种改进的方法,用2-5 mol % t-BuXPhos-Pd-G3在温和反应条件下进行芳基卤化物的氰化反应。虽然有效,但需要与昂贵的专有配体合成palladacycle预催化剂,限制了大规模进行这一反应的能力。
最近来自百时美施贵宝的Steven R. Wisniewski等人(DOI: 10.1021/acs.joc.7b01003)报道了非常稳定的XantPhos−PdCl2催化剂和DIPEA催化体系高效催化溴代芳烃的腈基化反应,在这里DIPEA是一个还原剂,原位将二价钯还原为零价钯进入催化循环。
在找到合适的碱:DIPEA后,作者又对底物进行了扩展,在加入2 mol%的DIPEA 后,各种底物都大部分都能够较好的反应,反应时间在6-16小时,大部分底物的产率都达到了80%以上,该条件不仅在简单的芳环上有效,在复杂的杂芳环上也是有效的。
General Procedure for the Cyanation:
To a 20 mL scintillation vial with a stir bar were added XantPhos−PdCl2(53 mg, 0.07 mmol, 0.01 equiv), (hetero)aryl bromide (7 mmol), and zinc cyanide (461 mg, 3.85 mmol, 0.55 equiv). The vial was capped with a pressure relief septa and evacuated and purged with N2 five times. Degassed N,N- dimethylacetamide (7 mL) (degassed by sparging N2) was added along with degassed N,N-diisopropylethylamine (24 μL, 0.138 mmol, 0.02 equiv), all under N2. The reaction mixture was heated to 85 °C until complete conversion was observed, as judged by HPLC. The reaction mixture was cooled to rt, and 20 mL of a 10:2:88 (NaCl, K2CO3, H2O, wt%) solution was added followed by EtOAc (20 mL). The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 20 mL). The combined organics were washed with H2O (20 mL) and dried (Na2SO4). After concentrating in vacuo, the crude product was purified by flash column chromatography to yield the desired product。
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