能不能长寿，都写在DNA里了！全球首个超百岁人群的高深度WGS数据显示，超百岁老人有高效的DNA修复...
长寿一直是人类的一大追求，这从各类文艺作品（比如《向天再借五百年》）和各种保健品商家的广告中可见一斑。
尽管现代医学在很大程度上延长了人类的寿命，但有些人三天两头去医院，有的人却能安然无恙。事实上，我们所追求的长寿其实不仅是活得久，还要没有病痛，是一种健康的老去。
目前来看，这样的长寿或许并不是我们能决定的，它已经刻进了DNA——早已注定。
近日，来自意大利博洛尼亚大学的Paolo Garagnani及其研究团队在eLife期刊上发表重要研究成果。他们在对超百岁老人（105或者110岁以上）以及平均年龄为68岁的健康对照人群进行全基因组测序对比后发现，超百岁老人有着与高效DNA修复机制有关的特殊遗传背景。这表明DNA修复对长寿有着至关重要的作用。
说起长寿，就不得不提到一个与之相关的现象——衰老，它是寿命长短最大的制约因素。衰老会升高一系列与年龄有关的疾病的患病风险，比较常见的就是心血管疾病（CVDs）、癌症、神经退行性疾病等[1]。并且对于一些慢性疾病，衰老也是主要风险因素[2]。
所以想要长寿，就必定要健康的老去。以往的研究发现百岁老人没有或者在很大程度上推迟了患上与年龄有关的疾病。这被科学家们称为健康衰老的典范。
那么又是什么使得有些人能健康衰老呢？答案就是遗传。
有研究发现寿命达到105岁的人的兄弟姐妹能活到105岁的几率是普通人的35倍[3]。
然而尽管我们知道了遗传是长寿的控制因素，但是对其遗传机制的研究却极具挑战性。
首先，长寿的定义并无标准。以往的研究为了增加样本量将长寿的标准定义为85岁，这显然会增加人群的表型异质性（即不受遗传调控的部分），从而不能发现一些特异的遗传因素。
而为了研究长寿者特异的遗传变异，还需要有对照群体，这就是另一个难点——无法确定对照群体是否也有可能长寿。
就这两个问题，本研究指出，意大利全国105岁和110岁以上的人群比例分别为1/69243和1/3576212，因此选取了和高龄长寿组在地理位置上匹配且无亲属关系的平均年龄为68岁的健康群体作为对照，这样还避免了来自人群结构的干扰。
在遗传学研究中寿命长短是一种复杂性状，受到很多基因控制，同时又受到其他诸如环境因素、生活习惯等的影响。而对于极端长寿（105岁以上）这样的极端表型，一般认为是更有可能受罕见变异调控的。
在技术上，传统的SNP芯片出于效率的考虑设计成只能检测有限且已知常见的变异（尽管SNP芯片现在的密度已经很高了），基因组上剩余的区域的变异一般通过单倍型推断得出。这不适用于一些个体特异的变异（罕见变异）。
因此本研究对入组的81名超百岁老人和36名对照个体进行了高深度（90X）的全基因组测序，并且还设置了一个与之对应的验证队列，目的在于评估胚系变异（常见变异和罕见变异）和体细胞变异对极端长寿的影响以及探究长寿人群免于患心血管疾病的原因。
研究设计，图A为人群分布，蓝色是超百岁老人，橙色是对照人群；图B为研究设计的两个队列；图C表明人群并无遗传结构分层
通过全基因组测序获得队列1中个体的所有变异数据后，研究人员主要进行了三部分的分析，包括常见变异、罕见变异以及体细胞变异。
在对MAF>0.05的常见变异做GWAS后，发现有显著关联的变异位点均位于STK17A和COA1附近的一个较大的连锁不平衡区域，而其中最显著的位点之一rs7456688在超百岁老人群体中的频率明显更高，表明其对于长寿可能是有益处的。
rs7456688在不同队列中的频率
而在后续的单倍型分析（haplotype-based analysis）中也进一步确认了COA1附近的单倍型区域（强连锁序列）是与长寿有关的。
同时，在利用GTEx中的eQTL对这段单倍型区域内所有真正相关的SNP做功能共定位分析后发现，它们与COA1的表达量降低、STK17A和BLVRA的表达量升高有关。这三个基因分别与线粒体代谢、DNA损伤应激、细胞氧化还原反应有关。其中在多种组织中上调的STK17A被认为能维持DNA序列的保真度，从而减少有害突变的发生。
在罕见变异分析中，研究者发现了另外一些可能的长寿机制，百岁老人们携带的一些罕见变异激活了能抑制癌细胞转移并且能促进DNA双链修复的基因。相比于对照组，他们携带的有害变异更少，使得一些与神经疾病相关的基因能维持正常的功能。
百岁老人（蓝）和对照组（橙）携带的罕见变异在17号染色体上的分布
由于体细胞变异一般倾向于对个体生存不利，因此与有害的罕见变异一样，百岁老人携带的体细胞变异数量更少，在一些与肿瘤有关的基因上尤其明显。
百岁老人（蓝）和对照组在多个基因上体细胞变异的数量分布
不过，百岁老人和对照组的CVDs多基因风险评分（PRS）却并没有很大差异，这表明百岁老人的CVDs风险没有降低。
研究者认为尽管他们的遗传患病风险没有降低，但他们有其他的保护机制（更强的造血功能）使得他们免于患病（还可能是因为计算PRS所利用的SNP并不是意大利人特有的），而且其中一个重要的因素是他们在衰老过程中会积累更少的体细胞变异。
总的来说，这项研究首次发布了超百岁人群的高深度WGS分析数据，揭示了多种能使人长寿的遗传分子机制，包括DNA修复、抑制癌细胞转移、线粒体代谢调控、细胞氧化应激以及造血等。这对科学家们研究“老年病”的致病机制有着极大的价值。
参考资料：
[1] Christensen K, Doblhammer G, Rau R, Vaupel JW. Ageing populations: the challenges ahead. Lancet. 2009;374(9696):1196-1208. doi:10.1016/S0140-6736(09)61460-4
[2] Kennedy BK, Berger SL, Brunet A, et al. Geroscience: linking aging to chronic disease. Cell. 2014;159(4):709-713. doi:10.1016/j.cell.2014.10.039
[3] Sebastiani P, Nussbaum L, Andersen SL, Black MJ, Perls TT. Increasing Sibling Relative Risk of Survival to Older and Older Ages and the Importance of Precise Definitions of 'Aging,' 'Life Span,' and 'Longevity'. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71(3):340-346. doi:10.1093/gerona/glv020