【催化氢化】周其林团队Nat Catal |二烷基酮的不对称氢化


简介

之前,我们介绍过南开大学周其林院士(点击阅读详情)。
周其林院士带领的团队,在手性膦配体的设计合成及其在催化不对称氢化等领域的应用研究,走在世界的前列。
近期,周其林团队报道了一个极具挑战性的对应选择性氢化研究,即二烷基酮的不对称氢化。他们通过合理地设计手性PNP配体,制备成Ir-SpiroPNN催化剂,将其用于二烷基酮的催化不对称氢化,取得非常优异的结果,不仅反应产率高(up to >99%),更让人兴奋的是对应选择性优秀(基本都>90% ee)。
该成果发表在Nature Catalysis (DOI: 10.1038/s41929-020-0474-5)。

手性配体设计理念

在自然中,手性主要是依靠酶而来:通过生物酶类似于“锁匙”的关系,完成催化不对称化。化学催化,则主要是通过合适的手性配体与金属,控制立体选择性。
二烷基酮,羰基两边连接基团差别很小,在很多药物中都可以看到其不对称氢化的应用。周院士团队依据前人研究,假设一种具有拥挤狭窄手性口袋的催化剂对于精确区分两个非常相似的二烷基酮烷基至关重要,这是不对称氢化反应所必需的。为此,他们设计合成具有拥挤狭窄手性口袋的三齿手性螺PNP配体。

设计与合成的手性PNP配体

作者合成了六个手性螺PNP配体,与[Ir(COD)Cl]2原位生成催化剂,尝试2-癸酮(S7)的不对称氢化。发现配体L4给出最好的对应选择性(78% ee),这结果表明配体立体位阻的增加有提高了对应选择性。
随后,作者在氢气氛围中,使用配体L4与[Ir(COD)Cl]2制备成催化剂,并以86%的收率分离纯化得到(R)-Cat1,氢、磷核磁谱图和高分辨质谱表明催化剂(R)-Cat1有两个氢原子,它们以cis方式连接在金属Ir上。通过单晶X射线衍射分析表明,该催化剂的活性中心非常拥挤。
根据金属-配体双功能机理,催化剂中的NH基团对于酮的加氢是必不可少的,如图b所示。催化剂(R)-Cat1在空气中保存一个月对其纯度和反应性没有影响,这种非凡的稳定性可以归因于催化剂的活性中心被空间体积庞大的配体所保护。
接下来,作者使用制备的(R)-Cat1进行2-癸酮(S7)的不对称氢化,对应选择性提高到88% ee,随后,通过进一步的条件优化(氢气压力,溶剂和添加剂),ee值提高到90%。

二烷基酮的不对称氢化

获得最优氢化条件后,作者对一系列二烷基酮进行了氢化尝试,令作者震惊的是,催化剂(R)-Cat1可以高对应选择性地氢化甲基烷基酮,这是不对称氢化领域极具挑战性的研究课题。

简单酮的不对称氢化获得优异成绩后,作者进一步尝试远端官能团化的烷基酮,无论远端是内烯、端稀、内炔、卤素、羟基、胺、酰胺或氰基等,均取得高的转化率(85-100%)和对应选择性(90-95% ee)。

脂肪环酮类的不对称氢化也是和甲基烷基酮一样具有挑战性,作者尝试发现,碳环、氮杂或氧杂环甲基酮,使用(R)-Cat1都可以高收率和以优异对应选择性制备得到相应的醇。

芳基丙基-2-酮类化合物,芳基丁基-2-酮类化合物,以及远端杂芳环(呋喃、噻吩、噻唑、恶唑、吲哚、吡啶等)二烷基酮类化合,使用优化条件进行不对称氢化,都能够给出令人满意的结果。

环酮类不对称氢化

接下来,作者将优化条件应用于简单的环酮以及结构较复杂的环酮类化合物,进行催化不对称氢化。可以发现,都获得了非常好的对应选择性或非对应选择性(up to 99%),而且大部分反应收率接近定量。

二酮类的氢化

最后,作者又将该体系应用于二酮类化合物的不对称氢化研究,结果发现该催化体系对二烷基酮和芳基酮具有良好的选择性,而且双酮的不对称氢化,对应选择性都非常好(99.4-99.5% ee)。

评述

不对称催化研究的关键在于手性催化剂的开发。手性催化剂的对应选择性能力依赖于其区分底物的前手性中心或面的能力,当符着在中心或面上两个基团的空间或电子性质相似时(例如二烷基酮),就会因为难以区分而不易于对应选择性地还原。
为此,周其林团队通过合理设计的手性螺铱配合物:手性配体的三齿螺旋结构和较大体积的膦基赋予催化剂显著的稳定性和对应选择性。实现了极具挑战性的二烷基酮的催化不对称氢化。

阅读更多

(0)

相关推荐