人类细小病毒B19感染
| 人类细小病毒B19(human parvovirus B19，以下简称B19)引起的典型疾病是传染性红斑和急性关节病。但该病毒在一些血液病和免疫受损病人可引起再生障碍危象，在妊娠妇女可引起胎儿水肿乃至死胎。 |
人类细小病毒B19感染的病因
(一)发病原因
1980年证实B19对人类具有致病性,近年发现其HPV B19病毒感染是重要的感染性疾病。B19是DNA病毒中体积最小、结构简单的一种病毒，其DNA为单链、线状分子。其名称中的B19来自最初发现该病毒的标本编号。病毒颗粒的直径为20～25nm，呈20面体立体对称、无囊膜。此病毒的核衣壳由2种结构蛋白组成。单个的病毒颗粒所含的DNA为正链或负链DNA。此病毒是稳定的，在60℃孵育16h仍保持其感染性。这一病毒不能在常规细胞系和动物模型中生长，但可在体外来源于人类骨髓、脐带、外周血或胚胎肝的红细胞系祖细胞中复制。
(二)发病机制
对成人志愿者进行的两项研究对理解B19的发病机制提供了基础。
1.分期 该病毒引起疾病的发病机制分为2期。
(1)第1期：第1期的特点是，在给易感个体(血清中缺乏针对此病毒的抗体)经鼻接种后大约6天出现病毒血症。病毒血症持续大约1周;病毒被清除后数天出现针对此病毒的IgM抗体，此抗体持续存在数月。数天后出现IgG抗体，并且持续很长时间。在病毒血症的早期，出现非特异性全身性症状，持续2～3天;这些症状包括头痛、不适、肌痛、发热、寒战、瘙痒;这些症状伴有网织红细胞减少，以及从呼吸道排出病毒。症状出现后数天，出现不显著的血红蛋白浓度下降;这种下降持续7～10天，此时作骨髓检查揭示红细胞系祖细胞显著减少。也可以发现暂时性淋巴细胞减少、中性粒细胞减少和血小板计数的降低。
(2)第2期：疾病的第2期在病毒接种后17～18天左右(在病毒血症被清除、咽部分泌物中病毒的排出终止以及网织红细胞减少消除后)开始。这一疾病与成人中的传染性红斑相似，有持续2～3天的细小的斑丘疹，伴有关节痛和关节炎，存在另外1～2天。这一期是在血清B19抗体滴度正在升高的情况下发生。
2.是免疫复合物疾病 以上研究表明，在无其他疾病的人，B19疾病表现为一种自限性传染性红斑及(或)关节病，几乎可以肯定它是一种免疫复合物疾病。这一概念得到以下事实支持：给慢性病毒血症患者注入免疫球蛋白可引发传染性红斑。相反，在免疫受损(如慢性溶血性疾病或免疫缺陷综合征)宿主，此病毒引起的疾病往往是严重的，是因红细胞系前体细胞被B19破坏所致。正常宿主能够耐受7～10天的红细胞生成停止;但溶血性疾病患者则需要增加红细胞生成，病人难以耐受红细胞系祖细胞的破坏，因此通常会出现严重的暂时性再生障碍危象。有免疫缺陷的病人可能无法清除B19病毒血症，其结果是红细胞系统受持续感染，并出现慢性严重贫血。胚胎比成人需要较高水平的红细胞生成，且其免疫系统不成熟;这两种因素都可解释B19引起的胎儿水肿症。
有人通过对53例急性B19感染病人随访26～85个月证实，B19感染后慢性关节炎的发生，与体内产生的抗B19非结构蛋白1(NS1)的抗体相关。B19特异地结合到细胞受体，即红细胞P抗原上。这种特异性结合可以解释B19对红细胞系祖细胞的亲嗜性，特别是对原幼红细胞和幼红细胞的亲嗜性。少数人缺乏P抗原，他们不受B19感染。
人类细小病毒B19感染的症状
1.传染性红斑 是B19感染最常见的表现，并且主要出现于儿童。这一疾病也被称为第5号病，因为在19世纪后期有人将其分类为儿童的6种发疹性疾病中的第5种。一般情况下，传染性红斑是一种轻微的疾病，典型表现是面部出现皮疹，有一种“被拍击过的面颊”外观，口周苍白;此前可有轻微的发热。皮疹可在手臂和腿部迅速出现，并且通常其外观呈花边样网状红斑。躯干、手掌和足跖较少受累。皮疹偶尔表现为斑丘疹、麻疹样、疱疹样、紫癜样或有瘙痒特征。典型的皮疹在大约1周左右消退，但也可在数周间断出现，特别是在紧张、运动、暴露于阳光、沐浴或环境湿度发生改变时。在儿童，关节痛和关节炎不常见，而在成人常见，但后者皮疹却缺如或为非特异，缺乏特征性面部红斑。
2.关节病 在成人和大龄儿童可见急性关节痛和关节炎，可伴有皮疹。典型的关节炎呈对称性，最常累及腕、手和膝关节。关节炎一般在3周左右消退，不具有破坏性。然而，在少数病人，关节炎可持续数月甚至数年。
一些病例报告表明，B19感染可能与特发性血小板减少性紫癜相关。我国儿科也有过类似报告。但是否确实有关，尚需更多研究证实。另外B19还可能与病毒相关噬血细胞综合征伴有全血细胞减少、莱姆病样关节炎、复发性感觉异常、纤维肌痛、系统性红斑狼疮和血管炎(包括结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病和川崎病)相关，但均有待证实。最近有人报告从部分病因不明的暴发型肝炎患儿血清中检出了B19 DNA;这些病例年龄多在5岁以下，肝功能恢复较快，预后较好。
3.暂时性再生障碍危象 在大多数情况下，B19是暂时性再生障碍危象的病原。这种危象在慢性溶血性疾病患者中突然发生。几乎所有的溶血性疾病，包括镰状细胞性疾病、红细胞酶缺乏症、遗传性球形红细胞增多症、地中海贫血、发作性夜间血红蛋白尿症和自身免疫性溶血，都可受B19感染的影响。B19诱发的再生障碍危象还可发生于急性失血的病人。病人呈现虚弱、嗜睡、苍白及严重贫血。这一综合征之前常有持续数天的非特异性症状。病人有显著网织红细胞减少，持续7～10天。其骨髓中已无红细胞系前体细胞，尽管粒细胞系统正常。暂时性再生障碍危象可引起危及生命的贫血，并且需要紧急输血治疗。
4.在有免疫缺陷病人中的慢性贫血 有免疫缺陷的病人可能不能消除B19感染，这很可能是因为他们不能产生足够水平的病毒特异性IgG抗体。其结果形成持续性感染伴有骨髓中红细胞系统前体细胞的破坏和需依赖输血的慢性贫血。这种情况已在与人类免疫缺陷病毒感染相关的免疫缺陷病人、先天性免疫缺陷、急性淋巴细胞性白血病维持化疗时、及接受骨髓移植病人中得到描述。除此，某些特发性纯红细胞性再生障碍很可能也是由B19持续感染所致。B19诱发的慢性贫血可能是从其他方面尚未得到识别的一种免疫缺陷。慢性贫血的程度可能会波动，并且可能经免疫球蛋白治疗治愈或得到控制。B19感染诱发的免疫缺陷病的种类及这种相关性的频度，都有待确定。
5.胚胎及先天性感染 母亲的B19感染通常对胎儿不发生不良影响。事实上胎儿往往未受感染。因此，当妊娠妇女受B19感染时，应被告知，胎儿感染的危险是低的。有人估计，不足10%的B19感染母亲可发生胎儿死亡，其原因通常是因为胎儿有严重贫血和充血性心衰，引起非免疫性胎儿水肿症，可在胎儿组织中检测到B19，而且主要感染了幼红细胞。已知暴露于B19的妊娠妇女应当接受血清B19 IgM抗体和甲胎蛋白水平是否升高的监测;也应当进行胎儿是否有水肿症的超声检查。某些发生胎儿水肿症的胎儿能够生存下来，并且在分娩时看起来正常。偶见胎儿感染并有水肿症时引起贫血和低丙种球蛋白血症，且对免疫球蛋白治疗无反应。国内研究证实，少数妊娠后期妇女及新生儿中存在B19感染，但似与早产或小于胎龄儿的发生无关。然而国外的研究表明，宫内B19感染可导致胎儿脑组织感染，感染主要在白质，可出现多核巨细胞。在感染局部可检测出该病毒的DNA及抗原。
6.其他 除上述较常见临床所见外，HPV B19病毒感染还可有其他临床表现。
(1)呼吸道病变：急性呼吸道炎见于急性HPV B19病毒感染初期，表现感冒样症状。HPV B19病毒感染与有些婴幼儿的急性哮喘发作和急性阻塞性毛细支气管炎有关。
(2)急性心肌炎或心肌心包炎：婴儿和儿童HPV B19病毒感染偶可发生严重心肌炎。
(3)各种血管炎性综合征：HPV B19病毒感染也可能在毛细血管炎、白细胞碎裂性脉管炎和坏死性脉管炎等起着重要作用。
(4)慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome)：发病机制与免疫调节功能异常、遗传因素、病毒感染等有关。有低热、全身无力、关节肌肉疼痛、咽痛等。发病机制中有HPV B19、肠道病毒、EBV、人疱疹病毒6型(HHV-6)等感染参与。
B19感染的诊断主要依靠特异性IgM和IgG抗体的测定，这些抗体可用市售免疫检测试剂盒检测。在一些受此病毒感染的病人，也可从血清或组织中检测到病毒本身、病毒DNA或其抗原。对急性感染，如有相应的症状同时有特异性IgM抗体或B19病毒，则可确诊;IgG抗体一般表明过去的感染，除非双份血清检测证实第2份血清中的抗体滴度有4倍以上升高。发生传染性红斑和急性关节病的个体，血清中通常有IgM抗体，但不能检出病毒。有暂时性再生障碍危象者可有IgM抗体，而且在典型情况下血清中还有高滴度的病毒及其DNA;在这些病人的骨髓中有特征性的巨大原幼红细胞及红细胞系统增生不良。免疫缺陷并有贫血的病人常不易检测到抗体，但可在血清中检出病毒颗粒和DNA。对胎儿感染，可通过胎儿水肿症或羊水或胎儿血中存在B19 DNA结合母亲血中B19 IgM抗体来识别。
人类细小病毒B19感染的诊断
人类细小病毒B19感染的检查化验
HPV B19病毒病原学检查是HPV B19病毒感染的确诊依据，目前应用于临床的有：
1.HPV B19病毒抗体检测 是HPV19病毒感染临床诊断及流行病学调查的常规方法。
(1)血清HPV B19抗体：检测特异性IgM、IgG多采用酶联免疫吸附试验、荧光免疫法或放射免疫法、捕获血黏附试验(MACHAT)。在HPV B19病毒急性感染症状出现后3天内，90%即可检出HPV B19病毒IgM抗体，直至病后2～3个月。血清HPV B19病毒IgG抗体在病后第2周开始检出，持续数年甚至终生。免疫缺陷患者的HPV B19病毒慢性持续性感染，HPV B19病毒抗体难以检出。胎儿HPV B19感染的早期诊断可检测孕妇血清特异性IgM，在分娩后可测定脐血特异性IgM。
(2)唾液抗体：急性HPV B19病毒感染患者，唾液HPV B19-IgM检出率为55%～83%。
2.HPV B19病毒DNA检测 在HPV B19病毒感染的病毒血症期，应用分子杂交技术较容易从患者血清中检出病毒DNA，聚合酶链反应(PCR)技术的敏感性更高，阳性率94%，但可有假阳性。标本也可为呼吸道分泌物、脐血、骨髓、羊水、胎儿组织。原位PCR技术可对HPV B19进行组织细胞内定位分析，以研究其病变机制。
3.HPV B19抗原检测 应用ELISA方法可直接从急性期病人血清中检出病毒衣壳蛋白VP1及VP2，其敏感性低于PCR，但快速、价廉、结果可靠，适宜于常规检查。
4.电镜检测 可直接在电镜下观察各种标本受染细胞核内的病毒包涵体和颗粒。
5.应做X线、B超、心电图检查，必要时做脑CT检查。
人类细小病毒B19感染的鉴别诊断
根据临床表现与实验室检测阳性结果进行诊断。在传染性红斑流行期间，有较典型皮肤表现者诊断尚不困难，传染性红斑具有面颊潮红和口周苍白等特点，需与猩红热相鉴别。不典型的传染性红斑应注意与轻型麻疹、风疹、其他病毒性皮疹及药物疹等鉴别。
人类细小病毒B19感染的并发症
诱发再生障碍危象，可引起危及生命的贫血。
人类细小病毒B19感染的预防和治疗方法
1.采取呼吸道隔离措施 发现急性HPV B19病毒感染患者，应及时采取呼吸道隔离措施，特别要注意控制在儿童集体机构、家庭和病房内的暴发流行。
2.进行HPV B19病毒抗体监测
(1)育龄期、妊娠期妇女：育龄期妇女尽量进行HPV B19病毒抗体监测，阴性者避免与HPV B19病毒感染患者接触，妊娠期间要重点保护。
(2)免疫功能低下和贫血患者：
①予以保护：对免疫功能低下者、慢性贫血患者应予以保护，减少传播。
②用免疫球蛋白：对慢性溶血或有免疫缺陷的病人及妊娠妇女，可考虑用免疫球蛋白预防B19感染。暴露前或暴露后给予免疫球蛋白是否能防止感染，尚不清楚。
③勤洗手：对这些人，在一个已知有B19感染的社区，用餐前、接触呼吸道或其他分泌物后洗手，可减少发生B19感染的危险。
(3)有引起医源性传播危险的人：有暂时性再生障碍危象或慢性B19感染的病人(而不是传染性红斑或关节病的病人)，有引起医源性传播的危险。对这些病人，应当安排在单独的病室内住院治疗，并对他们进行呼吸道隔离。
3.疫苗 当前对B19尚无疫苗可用。然而，有人正对一种以杆状病毒感染并能表达无感染性但有免疫源性B19衣壳蛋白质的一种昆虫细胞系作为候选疫苗进行评价。
人类细小病毒B19感染的西医治疗
(一)治疗
对传染性红斑通常不需要治疗。
1.对症治疗 在发热时，可服用中西退热剂治疗。对一般关节病病人也不需要治疗;对严重关节炎的关节疼痛等可采用抗炎对症治疗。严重的关节疼痛，特别是有慢性症状的病人，可用非皮质类固醇类抗炎药治疗。并发严重贫血患者需输血治疗，对暂时性再生障碍危象一般用输入红细胞治疗。
2.抗病毒治疗 轻症一般不必给以特殊治疗。重症患者可用利巴韦林、干扰素α等抗病毒药物。
3.免疫球蛋白治疗 有免疫缺陷的贫血病人，应当用含有B19 IgG抗体的免疫球蛋白治疗。这种疗法可以控制和治愈B19感染。有报道应用静脉注射人血丙种球蛋白(IVIG)每天200mg/kg静脉滴注，连续5天，能控制和治愈较严重HPV B19病毒感染，升高血红蛋白。
(二)预后
