《自然》双重磅：终于造出完整的人类胚胎模型了！人类在了解自身的道路上迈出一大步丨科学大发现
今天，会成为人类认识自身发育的分水岭。
由美国德克萨斯西南医学中心的吴军和Gary C. Hon领衔的研究团队[1]，以及澳大利亚莫纳什大学Jose M. Polo领衔的研究团队[2]，背靠背在顶级期刊《自然》发表重要研究成果。
这两个独立团队用两种方法完成了同一件事情——在实验室条件下构建出完整的人类胚胎模型。
这是人类历史上首次基于非生殖细胞在实验室条件下构建的完整人造人类胚胎模型。
人类胚胎模型的构建对于科学家了解人类生命最早的几天有重要意义，在未来或许能帮助改进辅助生殖技术，防止流产和出生缺陷。
▲ 人造胚胎模型（utsouthwestern.edu）
我们都知道，生命诞生在精卵结合之后，然而一个受精卵是如何发育成一个生命体的，尤其是胚胎发育的早期究竟发生了什么，目前科学家仍知之甚少。
这其中一个重要的原因是受实验材料的限制。目前对早期胚胎的研究，可用的材料主要是捐赠的试管婴儿胚胎，而这些胚胎非常少[3]，研究还要受到伦理道德和法律限制。
因此，利用体外培养的成体细胞来构建哺乳动物的胚胎模型，成为一个吸引人的研究方向，尤其是在山中伸弥的诱导多能干细胞技术诞生之后。
▲ Jose M. Polo（中）团队
要构建完整的人类胚胎非常不易。
在哺乳动物中，受精卵在发育的最初几天会经历一系列的细胞分裂，并形成一种称为囊胚的结构。囊胚期的胚胎包含一个称为滋养层（Trophoblast， TE）的外细胞层，它围绕着一个空腔，里面还有个内细胞团（inner cell mass，ICM）[4]。
随着囊胚的发育，ICM分化成两个相邻的细胞群--上胚层（epiblast）和下胚层（hypoblast）；在小鼠胚胎中，下胚层被称为原始内胚层[4]。
在随后的发育中，上胚层会发育成各种组织，而下胚层（原始内胚层）和滋养层细胞则发育成胎盘等胚胎外组织与母体连接，并为胚胎发育提供支持。
▲ 胚胎的组成
不难看出，胚胎的发育是被高度调控的，且有其自身时空节奏的，想在体外复制这一过程，难度可想而知。
一直以来，科学家都在尝试使用人类干细胞构建人类早期发育模型，但仅限于上胚层细胞[5-7]。也就是说之前的模型并不完整，它们虽然可以重现人类胚胎发育的某些阶段，但它们缺乏滋养层和下胚层，不能让科学家了解胚胎发育早期的全貌。
就在前两年，科学家以小鼠干细胞为基础，首次在培养皿里构建了完整的胚胎模型[8-10]。
人类胚胎模型还没有突破[11]。
▲ 吴军（左）和Gary C. Hon
吴军团队和Jose M. Polo团队都从两个方面突破了技术难关：一个是使用的细胞系，另一个是优化培养方案。
吴军团队采用的是来源于人类囊胚的人类胚胎干细胞；而Jose M. Polo团队采用的是重编程的人类皮肤成纤维细胞（HDFs）。基于名为Aggrewell板的3D培养皿，以及他们独特的培养基，两个团队都成功构建了人类胚胎模型。
两个研究团队均发现，在培养6-8天后，人囊胚出现，形成效率高达近20%。而且人类囊胚的大小和形状与天然囊胚相似，细胞总数也相似。它们也含有一个空腔和一个类似ICM的细胞团。而且滋养层、上胚层和下胚层的空间组织结构也与植入前人类胚胎一致。
▲ 吴军团队的人类囊胚
仅长得像还不行，人造囊胚与天然胚胎的分子特征是不是也相同呢？
为了搞清楚这个问题，研究人员分析了人造囊胚的转录组数据，并将它们与人类胚胎的数据做了比较。结果显示，至少在转录组上，人造囊胚与天然胚胎具有相似的分子特征。
研究人员甚至还在培养皿中给人造囊胚模拟了子宫的环境，观察它们的发育状况。研究结果表明，这些胚胎可以进一步发育，有些胚胎甚至出现了分化成胎盘细胞类型的迹象。
总的来说，以上两个研究表明，上述两个人造囊胚模型能够用于研究早期胚胎的发育问题。不仅如此，很多遗传病的研究，以及相关药物的研究，也会因此而取得更大的进展。
▲ 吴军团队的人类囊胚生产过程及应用场景
这两篇研究成果发布之后，大众最关心的问题是：这是不是意味着即将实现人造生命了。
对此科学界几乎一致的认为，人造囊胚不是胚胎，它只是经历了胚胎发生早期阶段的细胞集合而已；而且人造囊胚是不可能发育成胎儿的[12]。
虽然人造囊胚能很好的模拟人类胚胎的早期发育，而且也不能发育成胎儿，但是它的大规模应用仍面临挑战，最严峻的一个就是伦理和监管。
▲ Jose M. Polo团队的人造囊胚
我们都知道，关于人类胚胎的研究，国际上有个公认的“14天规则”——体外培养期限自受精或核移植开始不得超过14天。那么由成体细胞转化而来的人造囊胚究竟受不受这个规则的限制？
无论如何，只有解决了上述的伦理问题和监管问题，人造胚囊技术才有可能大面积使用，并真正造福于人类。
参考文献：
[1].https://www.nature.com/articles/s41586-021-03356-y
[2].https://www.nature.com/articles/s41586-021-03372-y
[3].https://lens.monash.edu/@medicine-health/2021/03/17/1382960/meet-the-iblastoid-a-game-changer-in-unlocking-the-molecular-mystery-of-early-human-life
[4].https://www.nature.com/articles/d41586-021-00581-3
[5].Warmflash A, Sorre B, Etoc F, et al. A method to recapitulate early embryonic spatial patterning in human embryonic stem cells[J]. Nature methods, 2014, 11(8): 847-854.
[6].Zheng Y, Xue X, Shao Y, et al. Controlled modelling of human epiblast and amnion development using stem cells[J]. Nature, 2019, 573(7774): 421-425.
[7].Moris N, Anlas K, van den Brink S C, et al. An in vitro model of early anteroposterior organization during human development[J]. Nature, 2020, 582(7812): 410-415.
[8].Rivron N C, Frias-Aldeguer J, Vrij E J, et al. Blastocyst-like structures generated solely from stem cells[J]. Nature, 2018, 557(7703): 106-111.
[9].Sozen B, Amadei G, Cox A, et al. Self-assembly of embryonic and two extra-embryonic stem cell types into gastrulating embryo-like structures[J]. Nature cell biology, 2018, 20(8): 979-989.
[10].Li R, Zhong C, Yu Y, et al. Generation of blastocyst-like structures from mouse embryonic and adult cell cultures[J]. Cell, 2019, 179(3): 687-702. e18.
[11].Fu J, Warmflash A, Lutolf M P. Stem-cell-based embryo models for fundamental research and translation[J]. Nature Materials, 2020: 1-13.
[12].https://www.sciencemag.org/news/2021/03/researchers-re-create-key-human-embryo-stage-lab
本文作者 | BioTalker
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