SARS-CoV-2变异、疫苗和免疫：关注变异体的含义
Signal Transduction and Targeted Therapy网站上近日发表了一篇SARS-Cov-2的相关文章。该文章是由Ji Yun Noh，Hye Won Jeong和Eui-Cheol Shin于2021年5月22日共同完成并发表的。文章主要针对Wang等人之前发表在《自然》杂志上的一篇论文，作者对该论文作以分析并讨论了目前市面上的COVID-19疫苗的效用与病毒变异体之间的关系。
本文译者将Noh等人的论文翻译并加以自身的评价，以便让读者可以更好的理解。本篇文章也很好地解释了为什么我们一直强调，目前市面上的疫苗并不能有效地保护接种人不受新冠病毒的侵袭。
在最近发表在《自然》杂志上的一项研究中，Wang等人研究了COVID-19 mRNA疫苗和SARS-CoV-2自然感染所引起的抗体对SARS-CoV-2变体的中和活性。
当下，COVID-19大流行对公共卫生、经济和社会的破坏性影响，使疫苗开发成为全球卫生的首要任务。因此，作为对COVID-19的紧急回应，疫苗开发正在以前所未有的速度进行。
目前，COVID-19疫苗主要有四种类型：核酸（mRNA和DNA）、病毒载体、蛋白亚单位和灭活病毒。两种COVID-19 mRNA疫苗（辉瑞-生物技术公司开发的BNT162b2和Moderna公司的mRNA-1273）已经获得了美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的授权。
此外，另有两种病毒载体疫苗也获得了使用授权，Ad26.COV2.S（强生/杨森）获得FDA和EMA的批准，ChAdOx1 nCoV-19（阿斯利康）获得EMA批准。
BNT162b2和mRNA-1273是脂质纳米颗粒制剂，二者都是核苷修饰的RNA疫苗，通过编码SARS-CoV-2的融合前刺突糖蛋白生效。在3期临床试验中，这两种疫苗在预防COVID-19方面都显示出良好的疫苗效力（94-95%）。
然而，SARS-CoV-2的新变体及其全球扩散引起了人们的关注，即目前的COVID-19疫苗对已知的变异毒株（VOCs）的保护可能会减少。在英国（B.1.1.7）、南非（B.1.351）和巴西（P.1）出现了多个值得注意的携带刺突蛋白突变的变体。B.1.1.7变体（20I/501Y.V1）是全球范围内传播最广泛的变异毒株（VOC），其在受体结合域（RBD）中有一个N501Y替换，在N端域有H69/V70缺失，在刺突状蛋白的福林酶切位点旁有P681H突变。这个变异与传播性的增强有关。
至于B.1.351变体（20H/501Y.V2），其包含几个突变，包括K417N、E484K和N501Y。另外，P.1变体（B.1.1.28.1）在刺突蛋白的RBD中拥有K417T、E484K和N501Y的替换。这些变异毒株（VOCs）都存在D614G突变，该突变使病毒快速传播的能力增强。
Wang等人测试了接种者的血浆（BNT162b2，n = 6；mRNA-1273，n = 14），测试疫苗对携带K417N、E484K、N501Y以及这三种RBD突变组合（B.1.351变体）的假型病毒的中和活性。研究显示，疫苗对E484K、N501Y和K417N:E484K:N501Y组合的中和活性下降了1至3倍（分别为p = 0.0033、p = 0.0002和p < 0.0001），但对野生型和K417N突变的中和活性没有明显差异。
这一结果表明，COVID-19 mRNA疫苗激发的中和抗体对具有RBD突变的新出现的SARS-CoV-2 VOCs效果较差。此外，从SARS-CoV-2感染6个月后的患者身上获得的康复期血浆对K417N:E484K:N501Y组合的中和效果要比预期的低0.5-20.2倍（P < 0.0001）。
在随后的分析中，该研究被扩展到SARS-CoV-2 RBD特异性记忆B细胞。mRNA疫苗引起了强烈的SARS-CoV-2 RBD特异性记忆B细胞反应，其表现类似于自然感染。
实际上，单克隆抗体（mAbs）由SARS-CoV-2 RBD特异性记忆B细胞表达，并对SARS-CoV-2假病毒具有强大的中和活性。然而，在17种最有效的mAbs中，有14种在中和K417N、E484K或N501Y突变时表现出活性降低或消失。该研究还检测到mAbs的选择压力：当重组水泡口炎病毒/SARS-CoV-2 S在疫苗激发的mAbs存在下被培养时，这些突变就出现了。
同样，Chen等人的报告说，BNT162b2疫苗接种者的血清对新出现的SARS-CoV-2变体的中和活性降低。他们观察到，与Vero-hACE2-TMPRSS2细胞中的D614G变体相比，接种者的血清对B.1.1.7分离株（2倍）、E484K/N501Y/D614G重组变体（4倍）、编码B.1.351刺突蛋白的两个嵌合SARS-CoV-2毒株（10倍）和P.1刺突蛋白（2.2倍）的中和效力明显下降。
测试中，K417N/D614G变体没有显示出明显的中和活性降低，这表明BNT162b2疫苗接受者的血清对含有E484K和N501Y的病毒的中和能力较低。
此外，Wang等人证明，在康复期血浆（9.4倍）和接受mRNA疫苗的接种者血清（10.3-12.4倍）中，它们对B.1.351毒株的中和活性大幅下降。而E484K似乎是导致中和抗性的主要因素。此外，临床使用的，或正在临床调查的mAb治疗剂对B.1.351变体的中和效力下降。
综上所述，最近的研究结果表明，抗性SARS-CoV-2变体的出现可能会使目前COVID-19疫苗失效。然而，COVID-19疫苗不仅可以引起中和抗体，还可以引起SARS-CoV-2特异性CD4+和CD8+ T细胞反应。目前，各种疫苗平台，包括mRNA和病毒载体进行疫苗接种时，已被证明可以引起SARS-CoV-2特异性CD4+和CD8+ T细胞反应（图1）。
原则上，由于多个T细胞表位分散在病毒蛋白中，但中和抗体针对的是病毒蛋白中的一个狭窄区域，所以，相比中和抗体反应，更难逃避的是T细胞反应。尽管最近一直有SARS-CoV-2变体与主要组织相容性复合体的结合被废除的报道，Tarke等人最近报道了，SARS-CoV-2变体对COVID-19康复者和COVID-19 mRNA疫苗接受者的CD4+和CD8+ T细胞反应的影响不大。
实际上，疫苗/康复血清对变体B.1.1.7、B.1.351、P.1和CAL.20C（在南加州出现）的T细胞反应与对SARS-CoV-2祖株的反应没有区别。尽管有变异体的突变，大多数SARS-CoV-2的T细胞表位是保守的。
COVID-19疫苗引起了SARS-CoV-2特异性CD4+和CD8+ T细胞反应以及中和抗体。尽管目前COVID-19 mRNA疫苗激发的抗体对SARS-CoV-2变体的中和活性减弱，但T细胞反应可能对宿主保护SARS-CoV-2变体有作用。
目前，人们对COVID-19大流行病的未来是不可预测的。相关部门需要不断仔细监测变异体的出现，并彻底调查其对公共卫生的影响。SARS-CoV-2 变异毒株（VOCs）的不断出现对更新目前的COVID-19疫苗及后续开发的提供更广泛保护的疫苗都有影响。即使SARS-CoV-2变体逃脱了目前COVID-19疫苗所激发的中和抗体，T细胞免疫也可能有助于通过减弱疾病严重程度和降低死亡率来减少COVID-19的疾病负担。
COVID-19疫苗的实际效果，特别是在预防住院、并发症和死亡方面，应在不久的将来进行重新评估。最重要的是，政府应实施公共卫生政策，以确保对SARS-CoV-2变种的担忧和对变异毒株（VOCs）可能降低的疫苗效力不会导致COVID-19疫苗接种率的扁平化。
《自然》杂志的这篇报告只是最近诸多证实疫苗无用的报告之一。这篇报告中针对COVID-19 mRNA疫苗所激发的抗体对几种病毒变体的效果，将其进行对比测试，以证明抗体中和效果显著降低。而目前，由辉瑞和Moderna公司开发的疫苗仅针对的是原始毒株。鉴于冠状病毒强变异的特性，此种毒株在美国已不复存在，取而代之的是14种毒株变体。换而言之，疫苗的开发赶不上病毒的变异速度。
另外更重要的一点是，目前所谓的疫苗不是我们传统意义上经过严格程序开发的疫苗，它们甚至没有经过动物实验。美国药监局在其官网上明确指出，辉瑞和Moderna公司开发的预防新冠病毒的疫苗并非批准使用的疫苗，只是紧急批准使用的实验性药物，可能会有保护作用，但也可能不会保护每个人。可见，药监局对此新药亦无把握，只能悄无声息地做出声明，这样既不得罪大医药公司，又将法律责任早早撇清。
日前，有科学家提出，新冠疫苗比新冠病毒本身还毒：“mRNA 疫苗中的脂质纳米颗粒（LNP）会导致免疫系统在全身制造一种合成的刺突蛋白（Spike protein），这种蛋白比原始新冠病毒上的刺突蛋白更具致病性，在体内的数量比自然感染更多。”事实上，普通流感的疫苗尚且需要年年开发、年年打，且只有50%-60%的效用，您怎么能相信如此仓促开发出的疫苗是有效的？要知道，新冠疫苗的致死率甚至是其它疫苗的4000倍！