专访 | 北京大学第三医院魏蕊：GCGR抗体促进β细胞再生，治愈1型糖尿病新希望
糖尿病是全球最严重的公共卫生问题之一。国际糖尿病联盟（IDF）公布的最新数据显示，2019年，全世界糖尿病患者总数已超4.5亿，每11个成年人（20-79岁）就有1人患有糖尿病，其中中国糖尿病患者总数近1.2亿。按类型来看，有超过110万儿童和青少年患1型糖尿病。
与不断有新药推出，且患者治疗得到巨大改善的2型糖尿病不同，近100年来，除胰岛素外，几乎没有任何治疗1型糖尿病的新药问世。1型糖尿病患者仍需每天注射胰岛素并配合血糖监控来维持生存。
胰岛β细胞数量不足和功能障碍是1型糖尿病发生的重要机制，补充β细胞数量是糖尿病治疗领域的重要研发方向，但是目前缺少有效的临床治疗手段。
3月2日，发表在PNAS杂志上的一项研究中，来自德克萨斯大学西南医学中心等机构的一个科学家小组带来了一项1型糖尿病治疗方面的突破进展[1]。该研究显示胰高糖素受体（GCGR）拮抗性抗体在降低1型糖尿病小鼠血糖的同时，能够增加小鼠β细胞数量；利用α细胞谱系示踪的小鼠证实GCGR抗体能够诱导胰岛α细胞向β细胞转化。在某些糖尿病小鼠模型中，GCGR抗体达到了治愈的效果。此外，该研究还分析了GCGR抗体对移植人胰岛的作用，提示GCGR抗体在人体中可能会发挥类似的作用。如果这些研究结果能够在临床实验中得以重现，将是1型糖尿病治疗方面的重大突破。
在这项新成果发表1年多前，由北京大学第三医院洪天配教授领导的研究小组在Cell子刊iScience发表的一项成果曾首次证实，GCGR抗体可调控胰岛α细胞的再生与增殖，在1型糖尿病小鼠模型中，这些α细胞可引起β细胞数量增加[2]。这些发现为支持GCGR抗体的临床应用提供了重要的新理论依据。
事实上，科学界和产业界研发GCGR拮抗性药物已有很长一段时间了，但截至目前，进展最快的项目还处在临床II期，不少项目已经中止了研发。究竟开发GCGR拮抗性药物有何难点？为何近100年来，1型糖尿病治疗几乎是“零”突破？未来，治愈1型糖尿病的希望在哪？近日，带着这些问题，医药魔方Pro采访了洪天配教授团队的魏蕊教授。
“我们从2017年开始一直在做GCGR抗体相关的研究，其中一个主要的研究方向就是胰岛再生。2019年iScience的文章证实GCGR抗体能够促进1型糖尿病小鼠α细胞向β细胞转分化，后续我们在2型糖尿病中也进行了证实，对β细胞的多种来源进行了全面评估，从胰岛自分泌、肝肠对话等角度尝试解析β细胞再生的机制，相关研究正在投稿中。PNAS这项研究得到了跟我们相同的结论：即GCGR抗体能够诱导糖尿病小鼠α向β细胞转化，这让我们进一步增强了信心，也督促我们开展人胰岛相关的研究。”采访中，魏蕊教授首先介绍了他们基于2019年发表的研究成果的最新进展。
01
开发GCGR拮抗性药物：四大障碍待克服
包含GCGR抗体在内的GCGR拮抗性药物的开发是基于美国科学院院士Roger H. Unger教授与瑞士组织学和胚胎学研究所Lelio Orci教授于1975年在《柳叶刀》杂志提出一个假说[3]。该假说认为，干扰胰高糖素升高血糖的机制，降低和阻断内源性葡萄糖生成，进而降低血糖浓度，可最终达到治疗糖尿病的目的。此前，已有研究证实，GCGR拮抗性药物在啮齿动物和灵长类2型糖尿病模型中提供了有效的血糖控制。不过，这类药物的临床开发并不顺利，几十年过去了，目前仍无产品获批上市，很多项目倒在了临床前或I期或II期临床。
对于为何GCGR拮抗性药物难成药，魏蕊教授指出了以下几点原因：
首先，胰高糖素有多种作用，不仅是升高血糖这一“坏”作用，还具有促进分解代谢的作用，包括促进脂肪分解、促进氨基酸分解等。阻断胰高糖素作用后，除了降低血糖，还会抑制分解代谢，比如升高循环中低密度脂蛋白胆固醇水平、增加体重等，导致部分药物终止研发。再如GCGR拮抗性药物会引起高氨基酸血症，长期的高氨基酸血症对机体的影响尚未可知。
其次，GCGR是一种G蛋白偶联受体，而后者类型众多，且在机体内广泛存在。有些G蛋白偶联受体与GCGR有较高的同源性，比如GLP-1受体。如果在阻断GCGR同时，影响了其他G蛋白偶联受体则会引发不同程度的副作用，因此GCGR拮抗性药物必须有非常高的特异性。比如升高肝脏转氨酶、升高血压等副作用，可能与药物的特异性差有关。
再次，GCGR被阻断后会引起胰高糖素代偿性分泌增多，经常会增加到数倍甚至十几倍，因此要保证在高浓度胰高糖素存在情况下药物仍然能够发挥阻断作用，必须保证药物有较高的亲和力。
此外，在各种阻断胰高糖素的策略中，均存在α细胞增生，也引起人们对α细胞瘤的担忧。
不过，随着业界不断开发出特异性更强的GCGR拮抗性药物，以及越来越多的证据显示，利用这类药物阻断胰高糖素通路后引发的α细胞的代偿性再生具有潜在的益处，如转换为可分泌胰岛素的β细胞，GCGR拮抗性药物依然是糖尿病新药开发的一个方向。GCGR拮抗性抗体再生1型糖尿病患者β细胞的潜力有望为治疗这类疾病带来里程碑式进展。
值得一提的是，除了开发GCGR拮抗剂，科学界和产业界也正在积极开发GCGR激动剂来治疗糖尿病。对于GCGR激动剂治疗糖尿病背后的机制，魏蕊教授解释道：“GCGR激动剂单独用肯定不能治疗糖尿病，它发挥的作用跟胰高血糖素一样，就是升高血糖。但是除了升高血糖，胰高血糖素本身也有一定的有益效应，比如降低体重。正是这一点吸引了大家的注意，所以尝试用GCGR激动剂与其他药物联合来治疗糖尿病。目前常用的策略包括GLP-1受体（GLP-1R）和GCGR双重激动剂、或者GLP-1受体（GLP-1R）、GIP受体（GIPR）和GCGR三重激动剂。在这些双重激动、三重激动剂联用的时候，每个受体激动剂的比例非常重要，一旦GCGR激动剂效应过高，很可能就掩盖了GLP-1受体（GLP-1R）激动剂的降糖疗效；而如果应用得好，就会在不影响GLP-1降糖的基础上，更好的降低体重。”
表2 部分在研GLP-1R、GCGR双重激动剂以及GLP-1R、GIPR和GCGR三重激动剂
02
1型糖尿病新药研发：困境难解
2型糖尿病的发生发展是胰岛和多器官参与的、多因素的疾病。在疾病早期，尚存在一定数量的胰岛β细胞。因此刺激胰岛素分泌、改善胰岛素敏感性、促进肾糖排泄等多种途径均能降低血糖，因此针对2型糖尿病有多种新的治疗方向。然而随着病情的进展，2型糖尿病患者的β细胞数量进行性降低，到了晚期胰岛β细胞数量很少时，血糖控制就变得很难，类似1型糖尿病。换个角度说，一定功能的β细胞对于血糖稳态维持非常重要。
在1型糖尿病中，β细胞数量减少和功能不足是至关重要的发病机制，也是治疗的主要“把手”。外源性胰岛素治疗就是用以替代内源性β细胞功能。针对1型糖尿病和晚期的2型糖尿病，除了用药物降低血糖外，还需要辅以增加β细胞数量的药物才能更好的控制血糖。然而要实现β细胞再生，在基础研究和临床应用中都是一个巨大的挑战。
03
治愈1型糖尿病潜在希望：再生β细胞
目前，1型糖尿病患者需要每天注射胰岛素来维持生存，尚无治愈的办法，几乎所有的临床治疗手段均难以恢复1型糖尿病患者的β细胞数量。“可喜的是，PNAS这项研究和我们先前的研究应用两种GCGR抗体均发现能够促进1型糖尿病小鼠β细胞再生，提示这是该类药物的共有作用，因此目前正处于临床试验阶段的GCGR小分子拮抗剂、反义寡核苷酸等技术也可能促进β细胞再生。”魏蕊教授说道。
魏蕊教授还介绍，几十年前，GLP-1及其类似物就被发现能够促进糖尿病动物和体外培养的β细胞增殖、促进干细胞向β细胞分化、抑制β细胞氧化应激和凋亡，被认为是促进β细胞再生的有效方案。近年来，有研究亦证实GLP-1促进α细胞向β细胞转分化，进一步证实了其对在体β细胞再生的有效促进作用。然而人β细胞和小鼠存在差异，人胰岛对损伤的反应也跟小鼠存在不同，GLP-1促进人胰岛再生的效果并不理想。这可能跟到达胰岛局部GLP-1水平较低有关。我们的研究显示，GCGR单抗和另外一种降糖药物SGLT2抑制剂可以促进胰岛α细胞分泌GLP-1，从而使胰岛局部处于高水平GLP-1环境，这可能是药物促进胰岛再生的机制之一，因此增加局部胰岛GLP-1水平的策略和方案也是促进胰岛再生的重要方向。
此外，在基础研究中也发现了一些促进β细胞再生的药物，比如GABA和青蒿素类物质。这些药物有必要在人体中验证长期应用的安全性和有效性，从而实现基础向临床的转化。另外，间充质干细胞移植、降糖药物联合某些特异性免疫抑制剂等也都能一定程度增加β细胞数量。当然，探讨现有药物促进再生的机制也有望发现新的药物方向。
采访的最后，魏蕊教授表示：“从1922年胰岛素正式应用于临床距今已有近100年，而这一百年间，1型糖尿病治疗方面的进展微乎其微。因此，非常期待在专注不同研究方向的多个科学家团队的共同努力下，1型糖尿病治疗早日迎来新突破。”
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