【综述】难治性泌乳素大腺瘤的临床治疗（上）：一般认识和药物治疗
《Expert Review of Endocrinology & Metabolism》 2019 年3月 22日在线发表法国马赛Hôpital de la Conception的Sahakian N , Castinetti F , Dufour H ,等撰写的综述《难治性泌乳素大腺瘤的临床治疗Clinical management of difficult to treat macroprolactinomas》（doi: 10.1080/17446651.2019.1596024.）。
泌乳素瘤是临床上最常见的垂体腺瘤。虽然大多数这些肿瘤会被如卡麦角林等多巴胺激动剂(DA)成功地治疗，但因为会出现多巴胺激动剂的耐药性和/或如果肿瘤表现出激进的侵袭性（aggressive）的特点，且两者密切相关，他们的治疗会成为问题。本综述所涵盖的范围:泌乳素瘤的流行病学和药物治疗；多巴胺激动剂的耐药性及多巴胺激动剂耐药性的分子基础；对多巴胺激动剂耐药的泌乳素瘤的替代疗法和正在研发中的治疗方法；汇总总结。专家意见:对多巴胺激动剂耐药的泌乳素瘤的治疗需要一个专家小组的多学科方法。在讨论是否在手术之外联合进行伽玛刀放射外科手术时，还积极讨论了对多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)综合征的基因筛查的个案研究。对接受外科手术的病例，根据最近的标准，仔细分析肿瘤样本可以提供关于其激进侵袭性潜力的信息。最终，如果肿瘤生长迅速或对患者有威胁，有指适用替莫唑胺。
综述要点
●大约10%的分泌泌乳素的泌乳素腺瘤患者对多巴胺激动剂耐药。
●对多巴胺激动剂有耐药性是指在2 毫克/周卡麦角林的治疗下，仍没有泌乳素正常化或肿瘤体积显著缩小。
●对多巴胺激动剂耐药的泌乳素大腺瘤主要通过手术治疗，从而获取肿瘤表型和行为的相关信息。
●立体定向放射治疗是一种三线治疗选择，在有持续分泌的残留肿瘤的情况下讨论。
●如果通过常规治疗无法控制激进侵袭性泌乳素腺瘤，替莫唑胺（TMZ）是一个适当的选择。
1.对泌乳素瘤的一般认识
泌乳素瘤是最常见的分泌激素的垂体肿瘤，在临床上遇到的患病率为每百万人口中有100例。目前占所有垂体腺瘤(PA)的30-40%，依最大直径而通常被分为泌乳素微腺瘤(<10mm)或泌乳素大腺瘤(≥10mm)。从以前的组织病理学数据得知，分别来自泌乳素细胞（lactotrophs）、生长激素细胞（somatotrophs)或泌乳素生长激素细胞(mammosomatotrophs cells)的几种类型的垂体内分泌肿瘤(PiTNETs)会分泌泌乳素(PRL)。同样，稀疏型或致密型颗粒状泌乳素肿瘤，嗜酸性干细胞肿瘤（acidophil stem cell tumors），分化差的pit1谱系肿瘤也会导致高泌乳素血症。因此，在下面章节中将专门讨论由泌乳素细胞产生的，其后被称为泌乳素腺瘤(Prolactinomas)的，最常见的分泌泌乳素的垂体内分泌肿瘤(PiTNETs)类型。泌乳素腺瘤绝大多数在女性人口中被诊断出，其50岁前的性别比例估计是10:1。五十岁后,两种性别的泌乳素腺瘤的发生频率相同，虽然相较女性患者，男性泌乳素大腺瘤获得诊断的年龄通常更大(中位年龄发生率男性在51岁，女性在34 - 42岁)。在儿童和青少年中，垂体腺瘤是一种罕见的病理情况(不到所有颅内肿瘤的2%)，且泌乳素瘤约占在儿童青少年群体中遇到的垂体腺瘤表型的一半。
由于它们对治疗的显著反应，它们生长缓慢的行为和它们几乎不存在的转移倾向，泌乳素腺瘤代表着良性肿瘤的原型。然而，在少数情况下，它们会表现出激进侵袭性的特征，或是侵袭鞍旁结构(例如海绵窦)和/或多次复发，即便进行了很好的治疗。因此，病理学家和临床医生会采用垂体神经内分泌肿瘤(PiTNETs)而不是垂体腺瘤（PA）作为术语。
在特殊情况下，原发性分泌PRL的肿瘤通过在脑脊液中释放肿瘤细胞和/或在中枢神经系统中的远处转移，这两种情况定义了分泌PRL的垂体癌(PRL-secreting carcinoma )。
诊断为泌乳素微腺瘤的患者的临床症状和主诉通常为高泌乳素血症引起的促性腺激素缺乏的后果，即月经不规则或闭经，性欲下降和勃起功能障碍（erectile dysfunction）。这些症状反映泌乳素(PRL)通过降低下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)神经元的分泌和脉冲两者来对生殖轴（the reproductive axis）发挥抑制作用。后一种效应可能是通过抑制作为PRL受体的表达和GnRH神经元的主要调控因子的神经激肽Kisspeptin神经元的介导作用。涉及的神经激肽Kisspeptin神经元在在性的和情感的功能上均得到了证实，至少部分地解释了高泌乳素血症患者性欲下降的现象。除了月经不规则之外,分泌泌乳素的垂体神经内分泌肿瘤(PiTNETs)可导致溢乳，并与男性和女性椎体骨折的风险均可增加相关。
在泌乳素瘤大腺瘤中，诊断时的症状包括头痛，视野损害，与垂体前叶功能障碍有关的症状和/或高泌乳素血症。因此，治疗泌乳素大腺瘤的目的所以是双重的:
(1)降低并理想上使血清PRL水平正常化，
(2)控制肿瘤体积，伴视力障碍的和/或可能存在的垂体功能障碍的恢复。
这篇综述的目的是总结对难治性泌乳素大腺瘤的最优化临床管理的治疗策略的当前和最近的研究进展。
2. 泌乳素瘤的药物治疗
在泌乳素瘤患者中，我们之前假设治疗的目的是恢复正常的性腺功能、生育能力并缩小肿瘤大。多巴胺激动剂（DAs）代表的是药物治疗的基础。并且一直是作为微腺瘤和大腺瘤的一线治疗来讨论的。多巴胺激动剂的作用是基于泌乳腺瘤细胞的特点是必须表达高水平的多巴胺2型受体 (D2DR)，该受体一旦与多巴胺激动剂（DA）结合，就会导致PRL的分泌和细胞增殖均受抑制。目前有三种多巴胺激动剂（DA），两种是麦角衍生化合物（ergot-derived compounds）(即，卡麦角林和溴隐亭)，另一种是喹高利特(quinagolide)，它是非麦角衍生物的多巴胺激动剂（DA）。所有这些多巴胺激动剂（DA）都是口服给药，它们在治疗泌乳素大腺瘤的疗效或对多巴胺激动剂有原发的耐药性的病例简要地摘录在表1内。
2.1 溴隐亭
溴隐亭(Bromocriptine， BRC)是第一个用于治疗泌乳素腺瘤的多巴胺激动剂，其处方用药开始于80年代末。剂量学范围从每天2.5毫克到15毫克(平均每天7.5毫克)是常用的，但是，近三分之一的患者可能需要更高的剂量，直到每天20至30毫克。大量研究的结果表明对于泌乳素微腺瘤，溴隐亭（BRC）在80-90%的患者中成功使PRL水平正常化，恢复性腺功能，减少肿瘤所出现的肿块，同时在70%的泌乳素大腺瘤患者中也发现了类似的结果。溴隐亭（BRC）的一个主要的问题是在10-12%的患者中可以观察到的发生的不良副作用，主要表现为消化性(恶心/呕吐、便秘、反流、疼痛）、神经性(头痛、头晕、神志不清错乱、运动障碍）和心血管(体位性低血压，晕厥)症状。它们通常在初始剂量后和伴随剂量的加大而发生，但可以在睡觉的时候以低剂量(0.625或1.25毫克/天)给药，可以和食物一起服用，并以非常渐进的方式逐渐加量，尽量使不良副作用的发生最小化。溴隐亭(BRC)在很大程度上已经被具有更持久的效果和改善副作用情况的其他多巴胺激动剂(DA)所取代。甚至溴隐亭在历史上于怀孕期间优先于其他多巴胺激动剂使用，现在也是无价值的(null)。
2.2卡麦角林
卡麦角林（Cabergoline ，CAB)是一种选择性的多巴胺2型受体（D2DR）激动剂，相对于溴隐亭（BRC）和喹高利特（quinagolide），代表着目前最有效的多巴胺激动剂（DA）。在一项回顾性研究中评估了455例高泌乳素血症，其中41%和42%分别是由于分泌PRL的垂体小腺瘤和垂体大腺瘤所致的高泌乳素血症，在卡麦角林治疗下共有86%的PRL超量的患者已正常化。更具体地说，77%的泌乳素大腺瘤患者达到PRL水平正常化。在后续的研究中也观察到了类似的结果，同时进行的研究表明，卡麦角林（CAB）可以恢复82%闭经妇女的月经，使男性精子质量和性功能正常化。改善生育能力，最终导致约90%的泌乳素瘤患者肿瘤明显缩小。男性性别,侵袭生长和巨大肿瘤(即直径>4 cm)与对卡麦角林的反应较低有关。包括对泌乳素大腺瘤的患者，0.5毫克/周的起始剂量是很常见的，已有报道使用低剂量的卡麦角林（chiasmal herniation），由于使用这种药物后所观察到的抗肿瘤效果均是巨大的和快速的，例如对改善视交叉受压(chiasmal herniation)(和视野损害)的作用。同样，也有报道当泌乳素大腺瘤侵袭蝶窦时，在卡麦角林（CAB）启动后的几周内患者出现脑脊液鼻漏（cerebrospinal fluid rhinorrhea）。如果低剂量卡麦角林（CAB）不能使高泌乳素血症正常化，如果患者耐受性良好，值得逐步增加药物的剂量。因此，大约60%的泌乳素大腺瘤患者在服用卡麦角林(CAB)下平均延迟不到两年会达到高泌乳素血症正常化。在单中心研究中，44名患者(19.6%)接受卡麦角林（CAB）治疗的剂量>2毫克/周，在每个剂量增量之间平均间隔8个月，有一半的患者有确定的卡麦角林（CAB）耐药性，(21例对卡麦角林有部分反应，伴有PRL 的水平的下降，但未正常化）。半数患者诊断为明确的CAB耐药(21例对CAB有部分反应，但PRL水平下降，但没有正常化；1例完全没有反应)。因此，在证实肿瘤是耐药的之前，增加卡麦角林的剂量，在24个月内定期监测PRL水平和肿瘤体积似乎是合理的。增加卡麦角林的剂量是否会使患者暴露于发生心脏瓣膜病变，仍然是有不确定性的病源。然而，最近的一项研究表明，按照通常用于治疗泌乳素腺瘤的剂量，卡麦角林（CAB）的使用是安全的，不会有患者过度暴露于发生瓣膜病变的危险。
综上所述，卡麦角林（CAB）通常是所建议的第一线的多巴胺激动剂，其副作用情况与其他多巴胺激动剂类似，但一般不那么频繁，不那么严重，而且持续时间较短。目前正在被积极调查的唯一严重缺陷是5%的患者中出现强迫行为，如沉迷赌博（excessive gambling）和性欲亢进（hypersexuality）。
2.3 喹高利特
喹高利特(Quinagolide，QNA)是一种非麦角衍生的多巴胺2型受体（D2DR）选择性激动剂，当每天给泌乳素大腺瘤患者服用一次时，90%患者的肿瘤大小显著缩小和PRL水平显著降低，50%的患者的PRL水平进一步正常化。通常是以平均剂量每天150到300微克（μg）给药。与溴隐亭（BRC）治疗相比，一般观察到在喹高利特(QNA)给药期间，恶心、呕吐、头晕和嗜睡症状有较大程度的减轻。
2.4其他多巴胺激动剂
培高利特（Pergolide）是一种具有长效多巴胺受体1型（D1）和2型（D2）激动剂性能的麦角衍生物多巴胺激动剂，1每日一次的剂量下达到有效控制高泌乳素血症的效能，比溴隐亭（BRC）所允许的强100倍。然而，在2007年因为心脏瓣膜的副作用该药已退出市场。
麦角乙脲（Lisuride）是另一种麦角衍生物多巴胺激动剂，其具有抑制PRL分泌的能力。然而,它从未达到被研发成为一种用于治疗分泌PRL腺瘤的药物。最后，特麦角脲（terguride），类似麦角乙脲（lisuride），对少数的泌乳素微腺瘤患者可以使泌乳素正常化合降低肿瘤大小，但它目前还没有商业化。