可治性罕见病—McCune-Albright综合征
一、疾病描述
McCune-Albright综合征(MAS)是复杂罕见的疾病，病变累及多种组织，系统如骨骼、皮肤和内分泌腺体等，并以骨纤维发育不良(bone fibrous dysplasia)、皮肤色素沉着（牛奶咖啡斑）(Cafe-au-lait)和功能亢进内分泌疾病多见，性早熟组成典型三联征（见下表）。早在1936年Donawan McCune首先报道1例女孩临床表现性早熟和皮肤色素沉着，1937年，Abright等报告1组5例女孩，表现有性早熟、皮肤色素沉着、骨病等，后被命名为McCune-Albright综合征，又称多发性骨纤维结构不良、性早熟、皮肤色素沉着综合征。
MAS发生率估计在1/100万～1／10万，男女均可受累，但女性病例明显高于男性，多在儿童期发现，平均发病年龄8岁，但也有新生儿期发病。均为散发，未见有家族发病和遗传史。鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(guanine nucleotide hinding protein，GS)。ɑ亚基中GNAS1基因突变可致MAS。因GSa基因突变发生于胚胎形成早期，是合子后出现体细胞突变，突变细胞呈镶嵌式分布于受累组织，受累严重组织中常会较多GNAS1突变细胞。本征诊断可通过病变组织GSa基因突变的检测，可对MAS作出明确诊断[1、2]。MAS发生在胚胎形成早期，是合子后出现体细胞突变。突变发生胚胎干细胞期，源自胚胎外胚层，中胚层和内胚层的组织均可受累，随着胚胎发育，突变细胞形成克隆散在分布整个机体，形成突变嵌合体，因累及不同组织和器官，出现不同的临床表现[1.2]。
单个细胞GNAS基因编码GSa亚基区域发生突变，可导致G蛋白结构和功能异常。正常时促黑素细胞激素(MSH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促甲状腺素(TSH)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、促生长激素释放激素(GHRH)所有信号传递均通过G蛋白α、β、γ亚单位途径，GSa亚单位突变，可激活腺苷环化酶，使细胞内cAMP水平增高，后者刺激G蛋白- cAMP依赖性受体(MSH、ACTH、TSH、FSH、LH受体)，使相应靶激素的作用增强或抵抗（如甲状旁腺素抵抗可致骨软化和佝偻病发生）。
cAMP可与蛋白激酶(PKA)调节亚基结合，通过PKA催化亚基，逐一释放活化型PKA，影响蛋白磷酸化。PKA催化亚基可置换酸化蛋白，增加FOS表达，后者与Jun集合形成转录因子Ap-1，后者可抑制骨钙素表达，磷酸化抑制，促使前成骨细胞增殖，而介化受抑制，导致骨纤维发育不良和骨畸形[3]。
二、临床特征
1．性早熟
外周性性早熟是MAS女性中最常见内分泌疾病，发生率64%～79%，而男性中少见，发病率约为15%[4]。MAS患者性早熟多在4岁以前，平均发育年龄为3岁，最早为出生后1个月。常以阴道出血为首发症状，继而乳房发育，性毛缺如或相对较少，阴道出血可以呈现周期性出现，血清雌激素水平升高或正常，过度分泌是由于周围内分腺（睾丸、卵巢、肾上腺）病变引起，性发育不按正常顺序进行，非GnRH依赖性性早熟，常不能测到LH和FSH。而LH和FSH对GnRH刺激无反应。
MAS男孩患者性早熟少见，表现巨睾症、睾丸微石症，睾丸病理可见Sertoli细胞增生，精原细胞减少，间质含较多间叶细胞、曲细精管增大，但未见成熟Leydig细胞。巨睾男性雄激素分泌并无明显增多，睾丸微石症(testicular microlithiasis)为男性MAS重要特征。
2．骨骼病变[6、7]
病变可累及全身骨骼，表现骨纤维结构不良伴骨化不全，根据病变性质可分单发型和多发型、病变发展缓慢，可自限停止，也可终身缓慢进行。其临床症状与骨病损位置、大小及病程进展密切相关。伴内分泌功能障碍者以多发牲骨受累多见。骨损害多在8岁前后发病。单发者以股骨、胫骨和肋骨最常见，脊柱、骨盆少见。30%累及颅面骨、以上、下颌骨和颅骨顶部为主。颅面骨受累时，常出现严重畸形、肿块、颊面部不对称，牙齿移位等。如累及脑神经可表现视力、听力下降等。骨纤维结构不良，在早期和轻型病例往往缺乏症状和体征，发生病理性骨折后，才出现症状如疼痛、跛行、活动受限，如脊柱受累可出现后突、侧弯或椎体压缩性骨折。病变早期X线平片呈骨内囊性透亮区，膨胀性改变，较大病变可自内侧侵犯骨皮质。骨透亮区由纤维组织和成骨不全的骨小梁构成。多处骨骼出现纤维发育不良，长管状骨皮质变薄，髓腔增宽，病灶长轴与骨干长轴一致，显示局部密度减少，周围有硬化反应。X线上呈典型磨砂玻璃样改变，透亮区内可见到残存的粗糙骨小梁影像。病理性骨折线多为横形，移位常不明显。且很快形成骨痂，累及骨骺是因干骺端病变跨越骺板所致。颅骨表现外板不规则增厚伴有多发囊性透亮区。颅底骨受累表现骨质明显增厚致密。短管状骨和脊椎骨表现为磨砂玻璃样阴影伴透亮区。严重脊椎骨病变可造成椎体压缩性骨折。
3．皮肤色素沉着
牛奶咖啡斑( Cafe-au-Iait)多起病于婴儿，形状不规则，常呈小芹状分布，多见背部，颈背，腰臀部、口唇和大腿处，出生时，色素斑可不明显，随年龄增长或阳光晒而加重、变深、受累面积扩大。表现为浅褐色或咖啡牛奶色色素斑，针帽至掌心大小不等。多卵圆形或不整形，边界鲜明，表面平滑，皮肤病变的
外形常与骨病有关，骨病变常与色素沉着在身体同侧，色素沉着斑边缘呈地图状，一般为多部位骨受累。MAS中皮肤色素沉着在患儿出生后不久最早发现体征，其发生率为53.1%～92.5%。皮肤色素沉着是MAS在胚胎早期形成中背腹3种不同细胞群过度生长结果
4．甲状腺功能亢进
MAS中甲状腺功能亢进发生率为2.7%～21.9%，女性更多见。甲状腺B超检查表现多发性结节，结节多为良性，放射性碘摄取率增高，MAS患者中甲状腺有多发结节或囊肿约占35%，有症状甲亢需治疗，抗甲状腺药物治疗效果较差和停止后常复发，故MAS伴甲亢患者宜采用手术治疗或放射性碘131l治疗。
5．生长激素过多
MAS患者伴生长激素(GH)过多发生率为4.4%～37.7%，男性更多见。GH过多发生于20岁前青少年，但由于性早熟或颅面骨质增生，MAS患者GH分泌过多可被掩盖，不易获得早期诊断，血GH和IGF -1测定有助于早期发现。
6．高皮质醇血症（Cushicig综合征）
MAS伴高皮质醇血症发生率为1.7%～7.5%，男孩多见，犬多病例在新生儿期和婴儿期发现，病理表现两侧肾上腺结节性增生，两侧不典型腺瘤，两侧巨结节病和其他类型两侧肾上腺增生。偶然可能发生自行消失。
7．肾磷消耗
肾磷消耗(renal phosphate wasting)是引起MAS骨纤维结构不良与骨矿化障碍原因之一。约50%的MAS患者伴高磷酸尿和低磷血症性佝偻病或骨软化，血FGF - 23明显升高a其原因是肾小管上皮细胞的GSa活化性突变。
三、诊断
(1)多发性骨纤维发育不良、皮肤咖啡牛奶斑和内分泌腺体功能亢进组成三联征。内分泌腺体功能亢进包括性早熟（周围型）、甲状腺功能亢进、库欣综合征、甲状旁腺功能亢进、高泌乳素血症和低磷酸盐性佝偻病。其他可表现肝胆功能异常、肝酶升高，肝活检示正常肝细胞与门静脉纤维化伴炎性浸润和巨细胞肝炎和心脏疾病如心动过速、高血压、心脏增大和突然婴儿死亡。
(2)骨骼系统改变病变自髓腔向骨皮质膨胀性侵犯，导致骨皮质变薄，可有液化、囊变、出血，形成局灶性畸形，累及承重骨可导致跛行和病理性骨折。X线显像示骨密度均匀性减低或呈毛玻璃样或为条索状斑点样致密影。X线显像可分4型：①囊性改变，可为单一或多发囊肿，囊内常见条状骨组织及斑点致密影；常觅管状骨和肋骨；②毛玻璃样改变，髓腔呈囊性膨胀，其内可见条状骨纹和斑点状钙化影；③丝瓜络状改变，骨小梁粗大扭曲，如丝瓜络或蜘蛛网状，骨纹常与纵轴平行；④虫蛀样改变，单发或多发性溶骨性改变，边缘锐利如虫蚀样。脊柱和长骨常伴病理性骨折。
(3)皮肤色素沉着，为不规则棕色色素沉着，形状不规则，常呈小片状分布，多见于背部，50%患者为单侧发病，皮肤病变多位于骨骼病变同侧，且以中线为界。
(4)内分泌疾病以功能自主分泌和激素生成组织的功能亢进为特征。性早熟：呈周围性性早熟，女性多于男性。表现青春发育第二性征间表现不一致，如阴茎大而睾丸小，阴道出血而无阴毛，可有异性性早熟，血FSH、LH与E2和T水平分离，即E2和T升高而FSH、LH降低。
(5)组织和细胞分子生物学检测：本症系体细胞基因突变病，MAS患者中发现细胞内广泛存在鸟苷酸结合蛋白中兴奋性G蛋白(GS由α、β、γ亚基组成)α亚基GNAS1基因突变。目前已发现突变有115突变类型，主要有错义／无义突变，剪切突变，小缺失，大缺失，小插入，复合重新排列和调节缺陷。常见为错义／无义突变和小缺失。
四、鉴别诊断
本症涉及面广，多系统多器官受累，一般常要鉴别：肾上腺肿瘤、雄激素过多症、甲状腺弥漫性毒症、甲状腺结节性毒症、高醛固酮血症、多发性内分泌肿瘤、睾丸肿瘤、卵巢囊肿、骨硬化症，巨人症等。
五、治疗
MAS预后取决于内分泌异常和骨畸形严重度。
(1)颅面部和骨畸形伴骨纤维发育不良，如进行性视力障碍，严重疼痛，严重容貌受损，可采用外科矫形矫正。
(2)伴内分泌疾病和恶性肿瘤，作相对应处理[8]。
(3)治疗骨纤维发育不良：为可减轻骨痛，骨折发生率，可用二膦酸盐，如依替磷酸盐20 mg/( kg·d)，口服，疗程6个月～1年，严重病例可用帕米磷酸盐(pamiphosphate)，1 mg/( kg·d)加5%葡萄糖，静滴，稀释浓度≤15 mg/125 mL，持续滴注时间大于4h，连用3天。每3个月重复1次。本药主要抑制骨的吸收，抑制破骨细胞活性，减少骨的吸收，防止骨的丢失，增加骨密度，降低骨折。
(4)性早熟治疗：①孕激素应用，常用醋酸甲地孕酮，治疗剂量起始量：起始量6～8 mg/d．可逐增加最大量16～20 mg/d，当乳房缩小软化可逐减量3～4 mg/d维持。不良反应：有头晕、恶心、呕吐，偶有不规则阴道出血。有肝、肾、乳房肿块者忌用。②芳香化酶抑制剂应用(aromatase inhibitor)阻止雄激素向雌激素转化，可使骨成熟延迟，改善终身高。目前临床应常用药物：来曲唑(latrazole)每天服1次，每次2.5 mg或阿那曲唑(anastrozole)l mg/d，药物经胃肠道吸收迅速，生物利用度高达99.9%。服药2～6周达到稳态血浓度。其他：如非类固醇抗雌激素药物、如枸橼酸他莫昔芬以及非类固醇抗雄激素拮抗剂氟他胺( flutamide)等也有一定报道。
六、典型病例
患儿，女，4岁8个月，因发现乳房结节2月就诊，父亲身高173 cm母亲身高150 cm，父母体健、无早发育病史；查体：身高：113.2 cm，体重19 kg，全身见皮肤牛奶咖啡斑，多位于右侧躯体，双侧乳房B2 -B3期，乳晕颜色深，阴毛呈PH2期，未见腋毛一心、肺、腹体检无异常；骨龄：6岁；子宫、卵巢B超：子宫37 mm×28 mm×29 mm，左侧卵巢16 mm×10 mm×13 mm，右侧附件液性暗区35 mm×17 mmX17 mm，考虑附件囊肿可能；肝胆胰脾、腹膜、后腹膜、双肾上腺B超未见异常。LHRH激发结果：LH峰值0.13 IU/L，FSH峰值0.28 IU/L；肝肾功能、甲状腺功能、皮质醇、ACTH、胰岛素、人绒毛促性腺激素和甲胎蛋白水平正常；垂体MRI左侧颅底骨质明显增厚，TIWI及T2WI均呈稍低信号，垂体未见明显异常，右侧中颅窝骨质改变，考虑骨纤维化异常增殖可能。
综合病史，患者存在性早熟（非GnRH依赖性性早熟，且LH和FSH极低）、卵巢囊肿、骨纤维异常增生和牛奶咖啡斑，临床诊断为McCune-Albright综合征；基因检测证实患者存在GNAS1基因存在错义突变。目前给予二膦酸盐等对症治疗，随访中。