口腔溃疡：这种反复发作的疾病，到底是什么造成的？（又：口腔溃疡的原因及解决方案）
有没有一种疼痛能引起人们的共鸣？
我想，那种痛，大概来自于口腔溃疡。
超过一半的人群，会在一生中经历这种疾病。
而在中国，每5个人中，就有1个正受到口腔溃疡的困扰。
口腔溃疡带来的疼痛，往往是不成比例的。
即便疮口的直径仅有绿豆大小，也依然可能让人寝食难安
——「轻微的触碰，就能带来锥心的疼痛。」
——「别人想的是要吃什么，而我却要想着怎么去吃……」
然而，即便是这样的一种常见的疾病，许多医学资料对它的定义却是「病因不明」。
但在我看来，「病因不明」是一个偷懒的说法。
「病因不明」，哪里不明？
即使一种疾病的背后还存在着众多的未知，我们依然能够找到许多「明确」的已知。
而要更好地解决问题，我们也需要尽可能地了解已知。
注：
下文中的某些插图，可能会引起不适。
解决方案在第五部分
一、常痛又长痛的疾病
口腔溃疡，学名为「复发性口疮性口炎」（Recurrent Aphthous Stomatitis，RAS），是最常见的一种口腔疾病。[1]
这是一种慢性的炎症性疾病。
在发病初期，患处会显现出红色的斑点，并伴随着烧灼感或刺痛感。
而随着疾病的进展，溃疡开始出现，并在其后覆上厚厚的黄白色脓膜。
口腔溃疡，根据大小和形态，可以分为三种类型，分别是：
轻型溃疡（minor RAS）
重型溃疡（major RAS）
疱疹样溃疡（herpertiform RAS）
其中，轻型溃疡是最为常见的。
大约80%的口腔溃疡患者存在的都是轻型溃疡。
轻型溃疡的直径在3毫米到10毫米之间，大概就是绿豆的大小。
这一类型的溃疡，通常需要7到14天的时间来修复。
而重型溃疡，其直径在1厘米到3厘米，能够有硬币大小。
其修复时间，通常需要半个月以上，而且还可能留下疤痕。
至于疱疹样的溃疡，这是最容易出现反复的溃疡类型。
疱疹样溃疡的疮口通常在1毫米到3毫米之间。
虽然不大，但有时多个疮口会合并，变成1个大的不规则疮口。
这一类型的溃疡，通常也需要7到10天的时间愈合。
你可能已经注意到，不管是哪种类型的溃疡，都需要较长的时间才能修复。
并且，这种慢性的炎症性疾病，很多时候会反复发作。
都说「长痛不如短痛」，而口腔溃疡带来的是「常痛又长痛」。
更不幸的是，疾病磨人不说，其背后的发病机制又很复杂。
其病因涉及到遗传、物理损伤、食物过敏、系统性的疾病、压力、维生素和微量元素缺乏、荷尔蒙的失调以及感染……
不过综合来看，除去「不可改变的遗传」和「不小心的咬伤」外，其余的最主要的影响因素可以归入三个方面。
这三个方面分别是：营养、免疫和口腔菌群。
二、营养的缺乏
口腔溃疡的产生，源于口腔上皮屏障的损伤。
一些时候，这种损伤来自于「替补」跟不上——旧的上皮细胞已经脱落，但新的细胞却没能补上。
造成替补不足的原因，往往在于营养素的缺乏。
这些营养素包括：叶酸、铁、维生素B12、维生素B6、锌和维生素D。[2] [3]
在口腔溃疡患者中，普遍存在造血营养素（hematinics）的缺乏。
所谓造血营养素，即是血细胞形成所需的营养素，包括叶酸、铁和维生素B12。
而在口腔溃疡患者中，14.1%~56.2%的人存在造血营养素的缺乏；[2] [4]
在普通人中，这个数值只有6.4%~7%。
为什么缺乏造血营养素会造成口腔溃疡？
可能的原因在于，缺血造成的「局部缺氧」。
口腔粘膜3.2~5.8天就能更新一次，其更新速度大约是皮肤的5~9倍。
而快速的更新，意味着细胞的快速增殖——这一过程需要有充足的氧气供应。
造血营养缺乏，血氧供应不够，替补细胞就跟不上。
结果即是：局部缺氧，粘膜萎缩，出现溃疡。
事实上，在高同型半胱氨酸血症（高血同）的人群中，口腔溃疡的发病率恰恰是更高的。
一方面，高血同的产生，往往就源于叶酸、维生素B6和维生素B12的缺乏。
另一方面，高血同会促进血栓的形成——引起包括口腔部位在内的局部缺血，进而引发溃疡。
除了造血营养素，锌和维生素D的缺乏在口腔溃疡患者中也很常见。
初步的研究发现，29%的口腔溃疡患者存在缺锌的状况——健康人群中只有5%。[5]
至于维生素D，口腔溃疡患者的水平也往往比普通人群低。
这一现象在成人和儿童的口腔溃疡患者中均存在。[3] [6]
不管是锌还是维生素D，对于人体的免疫系统都是不可或缺的。
锌是人体中的第二大微量元素，其在伤口修复的免疫过程中起着重要作用。
而维生素D，免疫细胞的增殖、分化和调控，均受到维生素D的调控。
据此，你应该不难想到，在口腔溃疡的发病机制中，免疫是重要的一环。
三、免疫的失衡
口腔溃疡，常常伴随着免疫功能的失衡。
主要表现为：促炎症的反应过多，而消炎的反应过少。[7]
在分子层面即是，Th1反应过度，促炎症的细胞因子（IL-2、IFN-γ、TNF-α）增多；Th2反应不足，消炎的细胞因子（IL-10，TGF-β）缺乏。
同时，造成炎症的CD8+T细胞的数量偏多，而和修复溃疡相关的CD4+T细胞数量不足。
这种情况和遗传有关——有些人天生的体质就更容易促炎。
但在更多的情况下，自身免疫、某些消化疾病、过敏、压力和睡眠不足，会是潜在的诱因。
在口腔溃疡的患者中，往往有着更高比例的人存在自身免疫抗体。
这些抗体包括：甲状腺微粒体抗体（19.7%的患者存在）、甲状腺球蛋白抗体（19.4%）、胃壁细胞抗体（13.0%）、抗内皮细胞抗体、抗核抗体。
一方面，某些抗体可能会对口腔粘膜进行攻击。
比如，一些口腔角质化细胞所表达的蛋白质，就能被甲状腺球蛋白抗体识别和攻击。
在另一方面，抗体的存在，暗示着自身免疫病的可能。
许多自身免疫病的特征就是，存在Th1反应过度的状况。
而口腔溃疡有时是这些自身免疫病的早期症状。
韩国的一项纳入9274人的研究发现，相比于普通人，口腔溃疡患者更有可能患上各种自身免疫病。[8]
其中，白塞病的患病率是普通人的31.16倍；红斑狼疮是1.74倍；强直性脊柱炎是1.47倍；桥本氏甲状腺炎是1.42倍。
鉴于口腔是消化道的最上游，口腔粘膜的溃疡，某些时候反映的是整个消化道粘膜的免疫失衡。
像在克罗恩病和乳糜泻这样的肠道疾病中，整个消化道的粘膜，都存在炎症因子的升高。
在这些消化疾病中，口腔溃疡都是一个常见的症状。
一些患者，在出现消化问题之前，就存在有长年反复的口腔溃疡。
除了内在的免疫失调，外来食物引发的免疫反应，也可能是口腔溃疡的一个诱因。
其中，被研究得较多的，是牛奶过敏。
研究发现，口腔溃疡患者的血清中存在有更高的针对牛奶蛋白的抗体。
而一些长期存在口腔溃疡的患儿，在停止摄入乳制品后，溃疡很快就痊愈了。
当他们再重新喝到牛奶时，溃疡再次出现。
不过，关于过敏与口腔溃疡的关联，学界依然存在争议。
但考虑到食物过敏症状的多样性，食物引起溃疡的可能性仍然需要被考虑在内。
最后，作为免疫系统的两大影响因素，压力和睡眠也会对口腔溃疡产生影响。
研究发现，在压力状态下，人们更容易出现口腔溃疡——并且精神压力比身体压力的影响要大。[9]
尽管具体的机制未知，但精神压力被认为会增加炎症处的白细胞水平。
至于睡眠，在大学生群体中的研究表明，经常11点后睡觉，是口腔溃疡的重要独立因素。[10]
并且11点后睡觉的频次越高，口腔溃疡也往往越严重。
睡眠不足会造成免疫失衡，并影响人体的自我修复。
而长期的缺觉，不难想见，会影响黏膜的痊愈，造成溃疡的反复发作。
从上面我们可以看到，疾病、过敏、睡眠和压力，都可能会影响免疫系统，最终在口腔中以溃疡的形式显现出来。
但谈及口腔的免疫，我们不得不考虑到口腔中存在的那些微生物。
四、口腔菌群的失调
我们已经知道，失调的肠道菌群，会带来失调的肠道免疫，进而可能引起肠道的溃疡。
那么，我们可以猜测，失调的口腔的菌群，也可能是口腔溃疡的重要原因。
事实上，口腔溃疡患者与健康人群的口腔菌群有着显著的区别。[11]
在口腔溃疡患者中，像唾液链球菌这样的正常口腔细菌，其丰度明显地减少。[12]
相反的，一些在口腔中少见的菌，比如约氏不动杆菌（Acinetobacter johnsonii），却显著地增加。
唾液链球菌是重要的口腔共生菌；它的存在往往和较低的炎症因子水平相关。
与之相对的，约氏不动杆菌对上皮细胞存在着一定的毒性。
低唾液乳杆菌，高约氏不动菌，这种比例失调，可能就会造成炎症因子的上升，从而引发溃疡。
同时，在口腔溃疡的患处，能够发现许多条件致病菌的增多。
其中包括具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）、马拉色菌（Malassezia）和白色念珠菌（Candida albicans）。
我们之前提到过，具核梭杆菌是正常口腔菌群的一部分，但它却有引起牙周炎的能力。在其转移到大肠时，还会促炎促癌。
而马拉色菌，和许多皮肤疾病相关，包括头皮屑、脂溢性皮炎和牛皮癣。
至于白色念珠菌，则是能引发口腔念珠菌病的一种真菌。
这些条件致病菌的存在，意味着在口腔溃疡的发病中，可能有感染性的因素。
除此之外，一些特定的口腔细菌可能会引发人体的自身免疫。
比如，血链球菌（Streptococcus sanguis）表达的热休克蛋白和人体线粒体中的热休克蛋白非常相似。
这就使得人体在攻击血链球菌的同时，也会误伤到自己，从而造成口腔粘膜的损伤。
口腔的菌群比例存在改变，条件致病菌又出现在了案发现场，一些特定的菌还可能引发自身免疫。
尽管研究还很初步，但我们有理由相信，口腔菌群会是口腔溃疡发病机制中的重要一环。
了解了这些问题后，我们又需要如何解决口腔溃疡的问题呢？
五、如何解决口腔溃疡？
作为一种常痛又长痛的疾病，当溃疡存在的时候，我们最希望的事情是它能快些愈合。
所以，短期的治疗目标在于，缓解症状，加速好转。
但从长期来看，我们仍然需要从根源入手，防止反复。
因此，我们还需要分别处理营养、免疫和口腔菌群的问题。
1.短期缓解办法
短期缓解症状，最常用且最有效的就是外用的激素。
最常使用的是「地塞米松」（复方氯己定地塞米松膜）和「曲安奈德」（曲安奈德口腔软膏）。
外用的糖皮质激素能很好地缓解疼痛，并加速疮口的愈合。
在使用的时候，最好能在溃疡完全显现前就使用——这有时能将溃疡抹杀于萌芽之中。
不过需要提醒的是，激素不能长期使用。
长期应用口腔激素，可能会引起口腔真菌的过度生长，最终引发口腔念珠菌病。
除了激素，其他可能促进修复的外用制剂包括：强力霉素（抑菌）、没药粉（抗炎）、槲皮素（抗炎）、尼古丁含片（抑制促炎因子）、碱性成纤维细胞生长因子（加速伤口愈合），0.2%的玻尿酸（形成屏障）。
在溃疡修复期间，防止疮口受到进一步的受损也是很重要的。
最基本的，就是避免过烫、过酸、过咸和过辣的食物（以及酒精和气泡水）。
但还有一点，可能是许多人忽略的，那就是避免使用含有「月桂醇硫酸酯钠」的牙膏。[13]
月桂醇硫酸酯钠，又称十二烷基硫酸钠，是非常强的起泡剂。
这种物质会对会对疮口产生刺激，从而阻碍溃疡的修复。
2.长期治疗原则
从长期来看，成功治疗并防止复发的关键，是解决根源性的问题。
这意味着需要应对可能存在的营养缺乏、免疫失衡，以及菌群失调。
解决营养上的问题，你可能需要进行一些营养指标的检查。
其中包括：血常规、血清铁、铁蛋白、叶酸、维生素B12、同型半胱氨酸、维生素D。
若存在特定的营养缺乏，你可以通过食物或补充剂进行相应的补充。
根据一些医生的临床经验，补充一些维生素C和B族维生素，并针对性地补充铁、锌、维生素D、叶酸和维生素B12，很多时候能带来长期的缓解。
至于免疫问题，如果存在的是长期反复的口腔溃疡，特别是存在重型溃疡，你可能需要检测下特定的自身免疫抗体。
最重要的抗体包括：甲状腺微粒体抗体（19.7%的患者存在）、甲状腺球蛋白抗体（19.4%）、胃壁细胞抗体（13.0%）。
如果口腔溃疡，伴随有眼部病变、神经病变或外阴溃疡，需要排查白塞病。
若伴随有慢性腹泻、不明原因的体重减轻或牙釉质缺陷，则可能需要筛查乳糜泻和克罗恩病。
有些时候，口腔溃疡可能是过敏的症状。
在这种情况下，进行过敏原检测，或尝试排除常见的过敏原（牛奶、小麦、鸡蛋），也许能够带来帮助。
而对于绝大部分人来说，充足的睡眠、及时的压力缓解，可能是最重要的免疫支持。
大多数人，需要保证每晚至少7小时的睡眠，并应尽可能地按照昼夜节律定点作息。
对于精神上的压力，也需要通过各种方式（比如运动、深呼吸、冥想）来进行及时的缓解。
至于口腔菌群的问题，补充特定的益生菌（比如唾液链球菌K12）也许会有帮助。
在炎症期，暂时性地使用一些杀菌漱口水（0.12%的葡萄糖酸氯己定）也能够减少二次感染。
但就目前而言，保证口腔的清洁——勤刷牙、勤漱口、勤用牙线、清洁舌苔，可能是更为关键的。
木森说
口腔溃疡，是一种常见的疾病，但却也经常被认为「病因不明」。
但我们也许不应该把它看成是一种单独的疾病。
很多时候，它都是其他特定问题所表现出的口腔粘膜症状。
这些「特定问题」，主要来自于营养、免疫和口腔菌群。
虽然在短期，我们可以使用激素来缓解症状，加速愈合。
但从长期来看，我们依然需要解决潜在的营养不良、免疫失衡或菌群失调。
解决营养不良，需要注意补齐叶酸、铁、维生素B12、维生素B6、锌和维生素D。
调整免疫，需要看是否存在潜在的自身免疫病、消化疾病或过敏，并需要特别地注重睡眠和压力管理。
至于平衡菌群，可以尝试补充口腔益生菌，但最为重要的依然是保证口腔的清洁。
当根本的问题被解决，疼痛也许就能得到最终的缓解。
-End-
参考文献：
[1]Edgar, N. R., Saleh, D., & Miller, R. A. (2017). Recurrent Aphthous Stomatitis: A Review. The Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology, 10(3), 26–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28360966
[2] Chiang, C. P., Yu-Fong Chang, J., Wang, Y. P., Wu, Y. H., Wu, Y. C., & Sun, A. (2019). Recurrent aphthous stomatitis – Etiology, serum autoantibodies, anemia, hematinic deficiencies, and management. Journal of the Formosan Medical Association, 118(9), 1279–1289. https://doi.org/10.1016/j.jfma.2018.10.023
[3] Öztekin, A., & Öztekin, C. (2018). Vitamin D levels in patients with recurrent aphthous stomatitis. BMC Oral Health, 18(1), 186. https://doi.org/10.1186/s12903-018-0653-9
[4] Saikaly, S. K., Saikaly, T. S., & Saikaly, L. E. (2018). Recurrent aphthous ulceration: a review of potential causes and novel treatments. Journal of Dermatological Treatment, 29(6), 542–552. https://doi.org/10.1080/09546634.2017.1422079
[5] Özler, G. S. (2014). Zinc deficiency in patients with recurrent aphthous stomatitis: a pilot study. The Journal of Laryngology & Otology, 128(6), 531–533. https://doi.org/DOI: 10.1017/S0022215114001078
[6] Nalbantoğlu, B., & Nalbantoğlu, A. (2020). Vitamin D Levels in Children With Recurrent Aphthous Stomatitis. Ear, Nose and Throat Journal, 99(7), 460–463. https://doi.org/10.1177/0145561319882783
[7] Ślebioda, Z., Szponar, E., & Kowalska, A. (2014). Etiopathogenesis of recurrent aphthous stomatitis and the role of immunologic aspects: Literature review. Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 62(3), 205–215. https://doi.org/10.1007/s00005-013-0261-y
[8] Lee, Y. C., Jeong, S. J., Eun, Y., Song, R., & Oh, I. H. (2020). Risk of autoimmune diseases in recurrent aphthous ulcer patients: A nationwide population study. Oral Diseases. https://doi.org/10.1111/odi.13659
[9] Gallo, C. de B., Mimura, M. A. M., & Sugaya, N. N. (2009). Psychological stress and recurrent aphthous stomatitis. Clinics, 64(7), 645–648. https://doi.org/10.1590/S1807-59322009000700007
[10] Ma, R., Chen, H., Zhou, T., Chen, X., Wang, C., Chen, Y., Rao, S., Ge, L., & Lin, M. (2015). Effect of bedtime on recurrent aphthous stomatitis in college students. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology, 119(2), 196-201.e2. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2014.10.014
[11] Hijazi, K., Lowe, T., Meharg, C., Berry, S. H., Foley, J., & Hold, G. L. (2015). Mucosal microbiome in patients with recurrent aphthous stomatitis. Journal of Dental Research, 94(3), 87S-94S. https://doi.org/10.1177/0022034514565458
[12] Kim, Y. J., Choi, Y. S., Baek, K. J., Yoon, S. H., Park, H. K., & Choi, Y. (2016). Mucosal and salivary microbiota associated with recurrent aphthous stomatitis. BMC Microbiology, 16(1), 1–10. https://doi.org/10.1186/s12866-016-0673-z
[13] Altenburg, A., El-Haj, N., Micheli, C., Puttkammer, M., Abdel-Naser, M. B., & Zouboulis, C. C. (2014). Behandlung chronisch-rezidivierender oraler Aphthen. Deutsches Arzteblatt International, 111(40), 665–673. https://doi.org/10.3238/arztebl.2014.0665