温故知新 l 原发性甲旁亢的诊治更新2020**
原发性甲旁亢
诊治2020
编译 陈康
原发性甲状旁腺功能亢进(PHPT)是一种常见的钙稳态失调疾病。近年，报道其发病率估计为女性66/10万人年，男性25/10万人年（JCEM, 2013;98(3):1122-1129；美国数据）。20世纪70年代（发达国家）-90年代（部分发展中国家）采用常规生化Panel检测致PHPT发现增加，由于早发现早治疗，该病从以往较为罕见、表现明显的疾病，逐渐转变为当前症状较轻且不易察觉的疾病。
PHPT可表现症状或无症状。症状性患者会出现肾结石和骨质疏松性骨折。在发达国家，仅约15%的PHPT患者有明显症状（Surgery.2019;165(1):99-104），我国症状性患者的比例估计也在降低，而在常规实验室筛查较为落后的国家，这一数字可能更高。无症状患者的疾病是偶然发现的，但可能已经伴有可测的终末器官表现，如皮质骨密度降低、高尿钙、肾钙质沉着症和肌酐清除率降低。PHPT经常是一种进行性疾病；大约四分之一没有疾病初始证据的患者，在确诊后5年内出现器官表现（Surgery.2019;165(1):99-104.）。疾病进展的概率似乎独立于高钙血症严重程度。
无症状PHPT患者通常报告非特异性症状，如疲劳、焦虑、抑郁和认知功能障碍。这些神经精神症状在PHPT病患者中似乎比在普通人群中更常见，但因果关系尚未完全确定。非常轻微的PHPT病患者可能没有任何疾病的客观或主观表现。
诊断
PHPT是门诊病人高钙血症的最常见原因。在实验室反复确认高钙血症后，应仔细评估高钙血症的症状和潜在原因(见图表)。继发性甲状旁腺功能亢进的原因(如维生素D缺乏、肾衰竭、利尿剂使用)应在评估过程中排除。PHPT诊断通过生化评估得到证实，但是生化异常谱（存在不同的生化异常）会使诊断复杂化。
在典型PHPT，血清钙水平和血清甲状旁腺激素水平升高。
正常激素型PHPT是一种以血清钙水平升高和血清甲状旁腺激素不恰当的处于正常水平(非抑制)为特征的疾病变体。
第三种是正常血钙PHPT，其特征是正常的血清钙水平和升高的血清甲状旁腺素水平，这可能是典型PHPT的先兆，因为随着时间的推移，这些患者中的一部分会发展为高钙血症。
PHPT的生化谱是动态的；多达三分之二的正常激素型PHPT患者可能会暂时恢复到正常状态，多达四分之三的典型PHPT患者可能会在5年内的某个时间点表现较轻的生化异常状态（Endocr Pract. 2019;25(5):470-476.）这些波动的临床意义尚不清楚。
定位异常腺体的影像检查对PHPT的定性诊断没有作用。相反，一旦基于生物化学和临床基础做出手术决定，定位检查应被用来为手术策略提供信息。
图表 疑似原发性甲状旁腺功能亢进症的诊断和治疗流程
何时需要手术？
甲状旁腺切除术是PHPT的根治治疗方法，适用于有症状的患者（JAMA Surg.2016;151(10): 959-968.）。然而，无整张患者选择进行甲状旁腺切除术一直是相当有争议的话题。美国内分泌外科医生协会(AAES)在2016年发布了一套指南（JAMA Surg.2016;151(10): 959-968；该指南中文版本见公众号内链接：指南共识 l 2016AAES指南：原发性甲状旁腺功能亢进症根治治疗指南（美）-中译全文**）除了AAES对神经精神症状患者的手术建议外，大多数无症状患者的手术适应症与其他指南推荐的相似。这是基于几个小的随机临床试验，证明甲状旁腺切除术后症状改善。
甲状旁腺切除术的结局
在大多数未经治疗的PHPT患者中，随着时间推移，观察到皮质骨丢失（Ann Intern Med.2016;164(11): 715-723.）。甲状旁腺切除术后，骨密度改善，骨折风险降低。这些获益在符合手术指南标准的患者和不符合标准的患者中同样都观察到（Ann InternMed.2016;164(11): 715-723.）。最近的一份报告表明，甲状旁腺切除术失败后的骨折风险大于甲状旁腺切除术成功后的骨折风险，与非手术治疗的骨折风险相似(Surgery. 2018;163(1):17-21.)。甲状旁腺切除术后骨骼结果的数据主要基于观察性研究，受限于混杂因素。文献缺乏对甲状旁腺切除术和观察之间进行比较的随机临床试验，但存在少量文献似乎支持手术后骨密度改善的一些发现。
由于PHPT早期诊断，症状性肾结石的患病率正在下降，但肾结石仍影响约10%的未治疗患者（Surgery.2019;165(1):99-104.）。甲状旁腺切除术后，新肾结石的形成率急剧下降，但复发风险没有完全缓解（Ann InternMed.2016;164(11): 715-723.），这可能是由于受损的尿路上皮为复发结石的形成提供病灶。当由有经验的外科医生进行手术时，甲状旁腺切除术的治愈率超过95%，并发症（包括出血、低钙血症和喉返神经损伤）发生率低（Clin Endocrinol Metab.2019;33(5):101287；Surgery. 2017;161(1):54-61.）。甲状旁腺切除术后复发的风险可能比以前认为的要大。一项研究报告称，在10年的随访期内，复发率为14.8%（Surgery. 2017;161(1):54-61.）。甲状旁腺在此切除与初次手术相比，并发症和手术失败的风险更高。
PHPT可能存在治疗不足。可能由于医疗体系问题，在美国有症状患者和无症状患者符合手术标准的甲状旁腺切除术率较低(分别为23%和26%)（JAMA InternMed.2019;179(9): 1220-1227.），国内更突出的可能在于诊断率低。在美国，对符合手术标准且Elixhauser共病指数评分为0的患者进行的亚组分析也发现治疗率较低(17%)。
非手术管理
PHPT的非手术治疗包括监测终末器官损害发生和进展。应当对不符合手术标准的无症状患者进行监测。建议每1至2年进行一次实验室检测和骨密度测定(图)。长期观察研究表明，许多无症状PHPT病患者病情稳定，可安全随访观察数年。
由于文献中随机临床试验数量较少，PHPT非手术治疗的证据有限。需要长期数据来评估不良事件，如骨折、肾结石和慢性肾脏疾病恶化的发展。未来如能退出一项针对轻度PHPT患者的临床试验，将使该领域获益，此项试验的患者应被随机分配到甲状旁腺切除术或进行长期随访(可能超过10年)的监测，以比较不良结果发生率的差异（JAMA Surg.2016;151(10): 959-968.）。理想情况下，这样的研究将涉及大规模多中心设计。
小结
临床中常规检测血清钙，同时导致了PHPT发现增加以及典型病例的比例降低。无症状PHPT是发达国家最常见的临床表型。尽管公布了无症状患者的治疗指南，但手术治疗率仍然很低(20%-30%)（JAMA Intern Med. 2019;179(9): 1220-1227）最近对甲状旁腺切除术后骨骼结果的研究表明，骨密度的改善与骨折风险的降低相对应。然而，研究受限于缺乏关于无症状PHPT治疗的高质量随机临床试验，目前对甲状旁腺切除术获益的理解主要基于观察数据。应当对不符合手术标准的患者进行监测。尽管不符合标准，但仍希望进行手术的患者应参与风险/获益讨论。应仔细考虑患者的预期寿命、甲状旁腺切除术的潜在益处、手术并发症的风险、内科合并症和外科医生经验。
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