2020 ASCO| 国产自主创新药/联合用药研究，硕果累累
一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，今年因为疫情于5月29日-5月31日以线上形式举办。大会重磅研究及数据接连公布，肺腾将持续为大家带来第一手资讯和独家解读。
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5月29-31日，2020年ASCO年会正式拉开帷幕。来自中国的多项国产药研究入选ASCO，此次在肺癌领域，有国产药联合治疗的探索性研究成果、也有用于肺癌一线和二线治疗探索性研究，跟肺腾一起来看看吧。
替雷利珠单抗联合标准化疗治疗一线晚期鳞状非小细胞肺癌3期临床结果
2020年ASCO会议上，最新公布了PD-1抗体替雷利珠单抗联合标准化疗用于治疗一线晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的3期临床试验结果。替雷利珠单抗联合化疗用于治疗一线晚期鳞状非小细胞肺癌（简称“肺鳞癌“）患者的3期临床试验（RATIONALE 307研究）数据是首次对外公布，这是中国首个、全球第二个成功的肺鳞癌一线免疫治疗3期临床研究，也是目前该领域首个在全球获得成功的中国3期研究。该项在中国开展的开放性、多中心3期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗联合紫杉醇与卡铂或联合白蛋白紫杉醇与卡铂，对比仅用紫杉醇与卡铂，作为一项针对一线晚期鳞状NSCLC的疗法。
在该试验中，共有360例经组织学确诊的IIIB或IV期NSCLC患者按 1：1：1 的比例随机接受替雷利珠单抗（每三周一次、每次剂量为 200mg 的给药）联合任一化疗方案治疗或仅接受化疗，直至疾病进展、或出现不可耐受的毒性反应。
根据此次ASCO会议公布的数据来看，该研究的主要终点PFS（无进展生存时间）取得了阳性结果，患者的PFS得到了显著提升，患者的疾病进展风险降低了52%。除此之外，联合治疗组的客观缓解率超过70%，比化疗组提高了近25%，并且联合治疗组的缓解持续时间超过8个月。
| 研究详情
截至2019年12月6日，120例随机至A组的患者（接受替雷利珠单抗联合紫杉醇与卡铂治疗）、119例随机至B组的患者（接受替雷利珠单抗联合ABRAXANE®与卡铂治疗），及121例随机至C组的患者（仅接受紫杉醇与卡铂治疗）的数据均符合评估条件。截至数据截点，A组的63例患者（52.5%）、B组的66例患者（55.5%）仍在接受治疗；而C组有81例患者（66.9%）已完成化疗。
| 研究结果
该试验经评估达到了无进展生存期（PFS）的主要终点；无论肿瘤细胞PD-L1的表达，对比仅接受化疗的C组，PFS在百泽安联合化疗的A、 B试验组中有大幅度提高。3组的中位总生存期（OS）尚未达到，中位治疗周期数相当。接受替雷利珠单抗联合化疗的两个试验组中位PFS皆为7.6个月，对比仅接受化疗的5.5个月；A组对比C组的风险比（HR）为0.52; B组对比C组的HR为0.48。
此外，客观缓解率（ORR）在接受替雷利珠单抗治疗的患者中有显著提高，在A组与B组中分别为73%和75%，对比仅接受化疗组的50%（40%-59%）。接受替雷利珠单抗联合化疗的试验组中位缓解时间（DoR）大概是与仅接受化疗组的两倍。在替雷利珠单抗试验组中，A组的DoR为8.2个月，B组的DoR为8.6个月；相比之下，仅接受化疗组的DoR为4.2个月。
替雷利珠单抗联合化疗在NSCLC患者中总体耐受，与各项疗法以及潜在的NSCLC已知安全性相符。在化疗基础上增加替雷利珠单抗的治疗未出现新的安全警示。
中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科主任王洁博士表示：“这些数据表明，在肺鳞癌患者的治疗中，替雷利珠单抗联合化疗的治疗方案相较单纯化疗方案有显著改善，这个结果对于临床具有指导意义。”目前，替雷利珠单抗联合化疗用于治疗一线晚期肺鳞癌患者的新适应症上市申请已被国家药品监督管理局（NMPA）受理。
盐酸安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC临床研究
已有研究表明，抗血管生成单克隆抗体联合表皮生长因子受体（EGFR）TKIs可延长EGFR突变阳性的NSCLC患者的PFS（JO25567和NEJ026）。与贝伐珠单抗相比，安罗替尼具有多靶点抑制且口服用药更方便的优点。在晚期NSCLC的三线或以上治疗中，安罗替尼单药与安慰剂组相比显著延长了患者的中位PFS和OS。本研究旨在评估安罗替尼联合口服EGFR TKI药物埃克替尼的效用。
此次研究纳入对象为局部晚期和/或转移性IIIB、IIIC或IV期非鳞状NSCLC患者，这些患者尚未接受过前期治疗，且存在EGFR外显子19缺失和/或外显子21 L858R突变。所有患者接受安罗替尼（第1天到第14天12 mg口服，QD，21天为1周期）联合埃克替尼（125 mg口服，TID）治疗。主要研究终点是PFS，次要研究终点包括OS、ORR、DCR和安全性。
| 研究结果
研究在2018年7月至2019年12月期间，在5个研究中心共纳入35例患者接受安罗替尼联合埃克替尼治疗。截至2020年1月7日，平均随访患者6.01个月。初步分析30例可评估患者的结果显示，ORR为70.0％（0例CR、21例PR），DCR为96.7％（0例CR、21例PR、8例SD）。26例患者仍在接受治疗，最长暴露时间为14个周期。15例19号外显子缺失的患者中有11例（73.3％）获得客观缓解，在15例L858R突变的患者中有10例（66.7％）。18例患者存在其他致癌因子（PIK3CA或AKT1）和/或肿瘤抑制因子（TP53、RB1和PTEN）的畸变，这些患者的ORR为83.3%。
在安全性方面，97%（34/35）的患者中发生AEs，无5级AEs报告。高甘油三酯血症是唯一的4级AE（2例，6%）。三例患者需要调整治疗剂量。
| 研究结论
安罗替尼联合埃克替尼的治疗方案在未经早期治疗的晚期NSCLC患者中表现出了极佳的疗效。该方案具有耐受性良好及安全可控的特点。由于随访时间较短，PFS和OS结果需要作进一步评估。
中国首创MET抑制剂沃利替尼治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC数据公布
2020年ASCO年会上，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授团队报告了一项关于沃利替尼治疗MET 14外显子跳跃突变PSC或其他NSCLC亚型的Ⅱ期临床研究最新结果。
既往研究也发现，MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者有望从MET抑制剂靶向治疗中获益。沃利替尼 （AZD6094）是高选择性的口服MET抑制剂，临床前研究显示沃利替尼的IC50<10nM。因此，便开展了这项Ⅱ期临床试验，探索沃利替尼治疗MET 14外显子跳跃突变PSC和其他NSCLC的疗效和安全性。
该研究共筛查593例中国患者，87例患者确定存在MET 14外显子跳跃突变，其中70例入组接受沃利替尼治疗。截至2020年3月31日，仍有20例患者继续治疗中。接受治疗的70例患者中，PSC患者比例高达35.7%，其他NSCLC亚型45例（64.3%）。所有患者中，合并脑转移的患者占24.3%。
最终61例患者组成疗效评价集，评估的ORR达到49.2%，DCR高达93.4%，DoR达到9.6个月（成熟度40.0%）。
在70例接受沃利替尼治疗的患者中，IRC评估的ORR达到42.9%。PFS和OS均未成熟（数据越晚成熟，即表示PFS和OS有望达到更长时间）。目前的中位PFS为6.9个月（成熟度50.0%），中位OS为14.0个月（成熟度45.7%）。
根据病理亚型的亚组分析结果显示，疗效评价集中其他NSCLC亚型患者的ORR为48.8%，DCR为95.1%，DoR达到9.6个月，中位PFS达到9.7个月。值得注意的是，其他NSCLC亚型患者中，经治患者的比例较高，占2/3（30/45），脑转移比例达31%（14/45），即使如此，沃利替尼对于其他NSCLC亚型患者也表现出了非常可观的疗效。
疗效评价集中的20例PSC患者，ORR达到50%，DCR为90%，DoR尚未达到，中位PFS达到5.5个月。
根据治疗线数的亚组分析结果显示，疗效评价集中未经治患者的ORR达到54.2%，DCR达到95.8%，DoR为6.8个月；经治患者的ORR达到46.0%，DCR达到91.9%，DoR尚未达到。经治与未经治患者的ORR和DCR较为相近。可能由于初治患者中接近一半（13/28）的患者是PSC患者，缩短了中位PFS至5.6个月，而经治患者中PSC比例为29%（12/42）相比更加均衡，在接受了化疗/免疫/靶向等多线治疗后的经治患者中位PFS达到了惊人的13.8个月。
| 总结
首个中国原创MET抑制剂沃利替尼对MET 14外显子跳跃突变NSCLC显示出良好的抗肿瘤活性，并且具有良好的耐受性，发生治疗相关AE多为1~2级，因治疗相关AE而导致中断治疗的发生率较低，约为14%。值得期待延长随访期、数据更为成熟的沃利替尼治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的生存数据。
ASCO大会数据公布当天，中国国家药品监督管理局（NMPA）也正式受理沃利替尼治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC的新药上市申请。
安罗替尼联合依托泊苷及铂类在SCLC一线治疗的疗效与安全性探索
本研究为单臂II期临床试验，旨在确定经4~6个周期的安罗替尼联合依托泊苷及顺铂/卡铂治疗后，安罗替尼单药维持治疗是否可以改善患者的PFS 和ORR。
未接受过系统化疗/ICI治疗的广泛期SCLC患者（18~70岁）接受安罗替尼（第1天到第14天，12 mg，QD，21天为1周期）联合依托泊苷（第1天到第3天，100 mg/m2，21天为1周期）及顺铂（75~80 mg/m2，Q3W）/卡铂（AUC=5~6，Q3W）4~6个周期以后，安罗替尼单药维持治疗。主要研究终点为PFS和ORR。
| 研究结果
研究在2018年10月至2019年12月期间，共纳入27例患者进行疗效和安全性评估，患者中位年龄为62（范围：44~71），男性93%，接受顺铂、卡铂或二者均有的人数占比分别为11%、78%和11%。有37%（10/27）的患者仅需调整化疗剂量，另有30%（8/27）的患者需要进行安罗替尼联合化疗剂量调整。
分析结果显示，患者的中位PFS为9.61个月[95%可信区间（Cl）为7.80~11.42]，ORR为77.78%（21/27），疾病控制率（DCR）为96.30%（26/27）。
在安全性方面，毒性≥3级包括：中性粒细胞减少22%、白细胞减少11%、手足综合征15%、恶心4%、黏膜炎4%、水肿4%、厌食4%、口干4%以及疲劳4%，无5级毒副反应。
| 研究结论
安罗替尼联合依托泊苷及顺铂/卡铂初治广泛期SCLC患者的耐受性良好，PFS和ORR前景可期，且无新的AEs风险。
安罗替尼联合多西他赛对比多西他赛在EGFR野生型NSCLC一线含铂双药进展后的疗效与安全性探索
在三期临床试验（ALTER0303）中被证实可延长晚期难治性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的PFS和OS。前期研究表明，多西他赛联合应用雷莫芦单抗/尼达尼布在NSCLC的二线治疗中是有效的，而本研究（ALTER-L018）旨在评估安罗替尼联合多西他赛用于EGFR 野生型晚期难治NSCLC的安全性和有效性（NCT03624309）。
研究纳入一线含铂化疗失败的EGFR野生型晚期难治NSCLC患者，将其随机分为A组（安罗替尼：第1天到第14天12 mg，QD，21天为1周期+多西他赛：75 mg/m2，Q3W）和B组（多西他赛：75 mg/m2，Q3W）。主要研究终点是PFS，次要研究终点包括OS、ORR、DCR和安全性。
| 研究结果
研究在2019年1月~12月期间，共纳入了36例来自中国湖南省10家医疗机构的患者，其中31例患者（A组15例，B组16例）可评估其治疗的有效性和安全性。A组和B组患者中位年龄分别为55（39~70）岁和57（44~67）岁，男性分别占73％和81％，非鳞状NSCLC分别占86％和75％。
分析结果显示，与B组相比，A组的中位PFS显著延长（5.3个月对2.3个月，HR 0.42；95％CI为0.16~1.13；P=0.047）。A组和B组的ORR 分别为26.67％和0％（P=0.043），DCR分别为60.00％和31.25％（P=0.16）。在安全性方面，在31例患者中，89％与治疗相关的AEs（TRAEs）为1或2级，A组中最常见的为手足综合征、瘙痒以及失眠，分别为13％（2/15），B组中最常见的TRAEs为脱发、便秘和贫血，各占到12％（1/16）。毒性≥3级（TRAEs）包括：中性粒细胞减少、白细胞减少、腹泻以及血小板减少，分别占到A组中的6.6％（1/15）。另外在A组中有1例5级AE。
| 研究结论
安罗替尼联合多西他赛可显著延长患者的PFS，且具有安全可控的特点，应作为复发性NSCLC患者含铂化疗进展后治疗的可选方案之一。这一结论将在一项随机的III期试验中作进一步探讨。
参考文献
https://meetinglibrary.asco.org/
《Study of anlotinib combined with icotinib as the first-line treatment in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients harboring activating EGFR mutations (ALTER-L004)》
《Randomized phase II multi-institutional trial of anlotinib plus docetaxel vs docetaxel in EGFR-wild-type NSCLC patients after progression on first-line platinum-base chemotherapy : ALTER-L018》