Oncoprex大起底：我是潜在的万金油，我隶属基因治疗序列
先前我们报道基因治疗药物Oncoprex被美国FDA授予快速审核资格，很多朋友对基因治疗很陌生，今天我们就来讲讲基因治疗以及Oncoprex的活性成分TUSC2基因为什么那么重要。
根据美国FDA的定义，基因疗法是一种修饰人的基因以治疗或治愈疾病的技术。基因疗法可以通过几种机制起作用：
▪用健康的基因取代致病基因
▪灭活不能正常运行的致病基因
▪向体内引入新的或修饰的基因以帮助治疗疾病
我们知道恶性肿瘤的产生和发展过程伴随着多个抑癌基因的失活和致癌基因的激活，有一类基因治疗就是通过使肿瘤细胞基因正常化，让抑癌基因重新工作或致癌基因停止活动。
这里要注意，虽然靶向治疗也针对基因异常的肿瘤细胞，但靶向药物本身并不改变肿瘤细胞的基因，虽然肿瘤细胞活性被抑制，但基因依然是异常的。
Oncoprex这个基因治疗药物是通过将正常健康的抑癌基因导入肿瘤细胞来治疗肿瘤的，那么这个抑癌基因是什么呢？
TUSC2基因是抑癌基因， TUSC2蛋白表达可以在体外和体内减慢肺癌细胞的生长，诱导细胞周期停滞在G1期，并促进其凋亡。
然而研究显示82％的非小细胞肺癌和100％的小细胞肺癌中检测到TUSC2蛋白表达的缺失和减少。我们知道基因最终要表达成蛋白质才能发挥作用，TUSC2蛋白表达缺失和减少就说明TUSC2基因罢工，不起作用了。
TUSC2蛋白表达的缺失在肺癌发病早期就已经出现。免疫组化检测出TUSC2蛋白缺失与非小细胞肺癌总体存活率显着降低有关。Oncoprex正是要将正常健康的TUSC2基因导入肿瘤细胞内，让其重新发挥抑癌作用。
TUSC2基因不能口服，直接输入血液也不能进入肿瘤细胞内部，因此Oncoprex是将TUSC2基因封装在脂质纳米囊泡中进行递送。这些纳米囊泡带有正电荷，而肿瘤细胞带负电荷，正负相吸，经静脉输注的Oncoprex就可以精准地吸附到肿瘤细胞上。研究显示，肿瘤细胞吸收Oncoprex的速率是正常细胞吸收速率的10至25倍。
由于纳米囊泡很小而且是脂质的所以Oncoprex吸附到肿瘤细胞后很容易就能透过肿瘤细胞的细胞膜，将TUSC2基因递送进肿瘤细胞内部。此外脂质纳米囊泡也能透过血脑屏障，理论上可以将TUSC2基因递送进脑部肿瘤。
Oncoprex单药就有一定的治疗效果，一项Oncoprex的剂量探索和安全性临床研究结果显示，31例含铂化疗耐药进展的肺癌患者接受单药Oncoprex治疗，5例患者疾病稳定，其中2例患者肿瘤轻微缩小，疾病稳定最长时间达10.8个月。
然而Oncoprex与其他治疗方式联合效果会更好。Oncoprex可以与以下一些治疗方式联合：
1、靶向治疗
TUSC2基因已被证明可调节蛋白酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶，而这些激酶正是靶向药发挥作用之处，因此Oncoprex可与靶向药协同，起到增敏或复敏靶向药的作用。增敏就是让靶向药疗效更显著，甚至让原本靶向药无效的患者也能使用靶向药。复敏就是靶向药耐药后，让靶向药重新有效。
已有临床研究显示Oncoprex可与EGFR靶向药联合，目前正在进行Oncoprex联合厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的I/II期临床研究（已停止招募），研究初步结果显示联合治疗安全性好，而且不论患者EGFR状态，都显示出一定的疗效，疾病控制率达78%。2020年1季度计划开展Oncoprex联合奥希替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究，值得期待。
临床前研究显示Oncoprex联合AKT抑制剂MK2206，可治疗LKB1基因缺失的非小细胞肺癌，但目前未有临床研究计划。
2、免疫治疗
临床前研究显示Oncoprex通过增加NK细胞、CD8+T细胞的数量和活性，减少调节性T细胞（Tregs）和PD-L1受体来介导抗肿瘤免疫反应。临床前研究显示Oncoprex联合免疫检查点抑制剂，即包括PD-1/PD-L1单抗和CTLA-4单抗，可提高抗肿瘤效果。
2018年Oncoprex的研发公司Genprex与美国知名的MD.安德森癌症中心达成合作协议，共同开展Oncoprex联合免疫检查点抑制剂的研究，计划2020年开展临床研究。
3、化疗
临床前研究显示给动物模型输注封装TUSC2基因的纳米颗粒可增强顺铂的抗肿瘤作用。
简单小结：Oncoprex像是“万金油”一样，各种疗法都可以加一把劲。
Oncoprex由于是“万金油”一样的药物，所以它的适用人群理论上是非常广泛的，但是目前研究还在早期的阶段，具体哪些患者适合Oncoprex联合靶向药治疗，哪些患者适合联合免疫治疗，还有哪些患者适合联合化疗依然需要更多的研究探索。
通过基因治疗治疗乃至治愈癌症一直是人类梦想，但目前只取得有限的成功，美国FDA授予Oncoprex快速审核资格，自然是看好其潜力，当然Oncoprex还在早期临床研究阶段，它真正的实力还需要更多研究来验证。
至于基因治疗能不能一举攻克癌症呢？这依然为时尚早，因为癌症发生与发展过程涉及很多基因的改变，尤其是晚期癌症基因更是一团乱麻，单一基因的修饰尚不足以完全扭转晚期癌症的局面。
不过Oncoprex依然为肺癌患者带来希望，如果它研发成功，肺癌治疗将在手术、放化疗、靶向治疗和免疫治疗之外开辟出新的治疗方向，为患者带来更多的治疗选择，抗癌之路将越走越宽。
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参考资料：
1、What is Gene Therapy?
https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/what-gene-therapy
2、Tadas Rimkus et al. Tumor Suppressor Candidate 2 (TUSC2; FUS-1) and Human Cancers.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5808457/
3、ONCOPREX IMMUNOGENE THERAPY
https://www.genprex.com/technology/oncoprex-immunogene-therapy/
4、Genprex Enters Agreement with the University of Texas MD Anderson Cancer Center to Study Oncoprex in Combination with Immunotherapies.
https://www.businesswire.com/news/home/20180726005246/en/Genprex-Enters-Agreement-University-Texas-MD-Anderson
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