MRI图像纹理分析在乳腺癌中的研究进展
近年来女性乳腺癌的发病逐步趋于年轻化，约15%的乳腺癌发生于40岁以下的女性，死亡率居女性恶性肿瘤的首位。新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）和手术切除已经成为女性乳腺癌的主要治疗手段。MRI图像纹理分析是影像组学领域一种新兴的图像后处理技术，通过综合量化病灶的细微结构，不仅可以在组织病理学水平预测激素受体的表达状态，还可以更加客观地评估瘤体的异质性程度，从而更好地指导临床对肿瘤进行内分泌治疗、新辅助化疗和手术切除。就纹理分析原理、MRI图像纹理分析在鉴别乳腺肿瘤良恶性、评价乳腺癌分子分型、评估新辅助化疗疗效以及判断预后方面的应用进展进行综述。
1.纹理分析原理及方法
纹理分析是利用计算机对医学图像内的海量纹理特征进行分析、筛选，从而完成对病灶区域的整体量化。组织学已经证实MRI的像素灰度分布与受到疾病影响组织的细微结构有关。运用统计学方法描述图像像素灰度强度的排列方式及分布规律特征的方法称为统计分析法，主要由3个参数阶组成，包括一阶统计量、二阶统计量和高阶统计量，一阶统计是指利用直方图描述ROI内的像素强度值，主要依赖单个像素值而非相邻像素值之间的相互作用，常用的统计参数有平均强度、均匀度、峰度、偏度和标准差；二阶统计主要利用灰度空间相关矩阵和共生矩阵描述ROI内相邻像素值的纹理特征，常用的统计参数有熵、能量、角二阶矩、逆差距和相关性；高阶统计利用相邻像素差分矩阵描述ROI内3个或更多像素分布的空间关系，往往包含了更重要的图像结构和相位特征，常用的统计参数有对比度和粗糙度。
2.纹理分析在乳腺癌中的应用
2.1鉴别乳腺肿瘤良恶性
目前活组织检查仍然是评价肿瘤良恶性的金标准，由于血管结构和肿瘤细胞增殖扩散等原因导致肿瘤内部结构分布不均衡，对于体积较大的肿瘤，活检样本并不能精准地评估肿瘤的异质性，也不能反映完整的肿瘤表型变异。Gibbs等回顾性分析了45例乳腺恶性肿瘤、33例乳腺纤维瘤和1例脂肪坏死病人的动态增强（DCE）-MRI影像，结果发现良恶性肿瘤的灰度共生矩阵具有显著差异，认为方差和熵是最有鉴别意义的参数，在多因素Logistic回归模型中加入病灶大小、强化峰值时间和病人年龄参数后，预测准确度由80%提高到92%。
由于乳腺富含脂肪组织，T2反转恢复抑脂（turbo inversion recovery magnitude，TIRM）序列对乳腺肿瘤良恶性的鉴别优于常规MRI序列。李等回顾性分析了100例经病理证实的乳腺肿瘤病人，通过对TIRM序列的直方图和纹理特征进行分析，受试者操作特征（ROC）曲线分析显示自相关性、群显著性、峰度及平均值4个参数在鉴别乳腺肿瘤良恶性中特异度较高，分别为55.32%、72.34%、72.32%和100%，联合参数的曲线下面积（AUC）达到了0.868。
Wang等对56例经病理证实的乳腺癌和乳腺纤维瘤病人的扩散加权成像（DWI）进行直方图分析，发现能量、对比度、相关度和熵4个参数在肿瘤的良恶性诊断中均具有统计学意义，相关度和能量越低，表明乳腺肿瘤的分化程度越低，恶性程度越大；对比度和熵越高，表明肿瘤内部结构越复杂，异质性越强。
Jiang等通过定量分析肿瘤病灶区的纹理参数及动力学参数，利用人工神经网络分类器对乳腺肿瘤的良恶性进行鉴别诊断，AUC最高为0.84，在预测模型中加入表观扩散系数（ADC）参数后AUC提高到0.90，表明ADC值在结合纹理参数提高鉴别乳腺肿瘤良恶性准确度中具有潜在作用，为将来开展计算机辅助诊断工作提供了可靠的数据支持。以上研究表明通过对不同序列的MRI影像进行纹理分析，可以更精准地鉴别诊断乳腺肿瘤良恶性。
2.2评价乳腺癌分子分型
乳腺癌是一种组织学接近但异质性、表型各异的肿瘤，临床上通过评估其雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和细胞增殖核抗原（nuclear-associated antigen，Ki-67）不同的表达水平进行临床分期，以确定治疗方案。Perou等首次通过cDNA微阵列技术将乳腺癌分成LuminalA型（ER+/PR+，HER2-）、LuminalB型（ER+/PR+，HER2+或ER+/PR-，HER2-/Ki-67高表达）、HER2过表达型（ER-/PR-，HER2+）和三阴型（ER-，PR-，HER2-）4个分子亚型，有研究表明乳腺癌的亚型可能不限于此，但是目前临床尚未找到针对新的乳腺癌亚型的治疗方案，因此新乳腺癌亚型尚未被列入临床应用。
乳腺癌分子亚型的类型与其对周围器官组织的侵袭能力具有相关性，如HER2阳性乳腺癌比LuminalA型更易发生腋窝淋巴结转移，三阴型乳腺癌相较于LuminalA型和LuminalB型发生骨转移和脑损伤的概率更大。Waugh等发现熵和能量可以直接或间接地反映肿瘤内部的生长模式，激素受体阳性（HR+）乳腺癌的熵较激素受体阴性（HR-）乳腺癌更低，表明HR的缺失可能预示着分化程度更低、侵袭性更强的乳腺癌类型；且与Ki-67的表达呈正相关，Ki-67表达越高，表明肿瘤的分化程度越差，异质性越强。
Sun等利用107例确诊为乳腺癌病人的T1WI和DWI序列的纹理参数建立分类器模型，进一步探讨肿瘤的纹理特征与激素受体表达的关系，结果显示1.5T和3.0T的T1WI序列的Fisher判别分析（fisher discriminant analysis，FDA）在鉴别4种类型乳腺癌的准确度分别为82.8%和86.4%，DWI序列的FDA的鉴别准确度为73.4%和86.8%，2种序列的综合鉴别准确度分别达到95.0%和97.7%。HER2作为指导临床治疗和判断预后疗效的重要预测因子，在鉴别乳腺癌分型中具有重要价值。
许等回顾性分析42例经病理证实为HER2阳性LuminalB型和37例HER2阳性非LuminalB型的乳腺癌病人资料，结果发现平均强度、平均方差、平均偏差、标准差和方差5个参数在鉴别HER2阳性LuminalB型和HER2阳性非LuminalB型中具有较高的敏感度和特异度，Logistic回归方程对两类乳腺癌分型预测准确率分别达到90.5%和100%，AUC达到0.88。
吴等回顾性研究79例病理证实为单发肿块型乳腺癌，通过提取DCE-MRI和DWI序列的纹理特征进行建模，多因素Logistic回归模型在鉴别LuminalA型和非LuminalA型、LuminalB型和非LuminalB型、三阴型和非三阴型乳腺癌中AUC分别为0.786、0.733和0.941。以上研究表明不同序列的MRI纹理参数对鉴别乳腺癌分子亚型具有较强的预测能力。
目前大多数对乳腺癌的研究主要是分析肿瘤本身的特征，而探讨肿瘤周围实质组织特征对其诊断和预后价值的研究较少。乳腺背景实质强化（background parenchymal enhancement，BPE）是美国放射学乳腺影像报告和数据系统（breast imaging reporting and data system,BI-RADS）第5版新增的概念，是指当注入对比剂以后，DCE-MRI影像上正常的乳腺组织和异常的乳腺病变均可发生强化，正常乳腺实质的强化称为BPE。
BPE是一个动态过程，其分布特征和强化程度主要与激素对乳腺组织的作用、乳腺的血供特征及其解剖分布密切相关。不同病人或者同一例病人不同的检查时间，BPE的分布和强化也不同。典型的BPE表现为极少或轻微的、双侧对称弥漫分布的早期缓慢而延迟期持续的动力学特征。
Wang等首次在鉴别三阴型乳腺癌的模型中加入了BPE特征的提取，结果显示在加入BPE特征后，综合预测模型的AUC由传统预测模型的0.782提高到0.878，敏感度和特异度分别为57.0%和94.7%，表明在三阴型乳腺癌鉴别诊断中引入BPE的特征可以有效地降低MRI过高的敏感性，提高预测模型的判别能力。Mazurowski等利用计算机视觉算法对48例病理证实为乳腺癌病人的MRI影像特征进行分析，研究结果发现病灶强化率和BPE之比越高的肿瘤被诊断为LuminalB型乳腺癌的概率越大，表明肿瘤所生存的微环境与乳腺癌分子亚型的分类和侵袭性有关，乳腺BPE强化率可以作为乳腺癌分子亚型的预测因子。尽管由于纳入的样本量分布不均衡，导致FDA的有效性不如预期的理想，但仍可证明应用纹理参数能够鉴别乳腺癌的分子亚型，打破了传统的基因表达方法对分子亚型鉴别的限制。
2.3评估NAC疗效
NAC已成为局部进展期乳腺癌的标准治疗方法，对抑制癌细胞扩散和保留病人乳腺完整性具有重要作用。尽管大多数乳腺癌病人能够从NAC中获益，但仍有部分病人对NAC并不敏感或者病灶区已经出现变化而肿瘤形态学上没有显著改变，因此在化疗早期准确评估病灶的解剖结构、肿瘤形态的改变和残存肿瘤的活性具有重要意义。根据2009年修订的实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECST）1.1对NAC后的乳腺肿瘤疗效进行判断：①病理完全缓解（pathological complete response，PCR），靶向肿瘤消除率达到100%；②病理部分缓解（pathological partial response，PPR），靶向肿瘤最大直径总和减少30%以上；③疾病进展（progress diease，PD），靶向肿瘤最大直径总和增加20%以上；④疾病稳定（steady diease，SD），靶向肿瘤最大直径总和减少＜30%或者增大＜20%。
有研究显示超过90%的SD病人即使在NAC第二疗程改用疗效更强的化疗药物仍然会转变为病理无应答（pathological non-responder，PNR）病人，Michoux等利用69例乳腺癌病人接受NAC之前的DCE-MRI影像建立K-均值分类器对PNR病人进行分析，结果发现3个纹理参数反差分距、灰度级不均匀性、长游程高灰度强调（long run high gray level emphasis，LRHGE）和1个动力学参数对比剂灌注率在预测PNR病人中的敏感度和特异度达到84%和62%，AUC为0.68；对比度和差异方差是预测乳腺肿瘤对NAC化疗药物敏感性程度的重要参数，对比度和差异方差越高，表明肿瘤对NAC化疗的敏感性越低，预后越差。
Teruel等分析58例局部晚期乳腺癌病人注射对比剂1、2、3min后的DCE-MRI参数，结果显示注射2min后的和方差与熵两参数鉴别SD和PCR的效能较好。和方差在阈值为7.588时的敏感度和特异度为84.2%和68.4%，AUC为0.742；熵在阈值为48.84时的敏感度和特异度为84.2%和68.4%，AUC为0.770。该研究表明和方差与熵2个参数的变化率可以预测乳腺癌NAC治疗反应，选取最佳的敏感度和特异度有助于临床医生更精准地鉴别PNR者，制定个性化的治疗方案，更好地改善病人预后，提高病人生存率。肿瘤内异质性是一种鉴别预后较差肿瘤的生物标志物，且与特定的癌症基因表达有关，通过量化NAC治疗前后图像参数的变化可以提高对乳腺癌NAC疗效的预测。
Henderson等尝试利用肿瘤负荷评分方法探讨NAC前后的变化率与肿瘤异质性的相关性，通过分析88例经NAC后病人的T2WI影像，结果表明组内相关系数（0.813）与熵具有显著相关性，肿瘤的各个分子表型在预测PCR的敏感度分别为：ER+100%，HER2+83.3%，三阴型乳腺癌87.5%，其中ER+型乳腺癌是最有可能达到PCR的肿瘤类型。
Giannini等利用游程矩阵特征长游程强调和LRHGE对44例NAC后病人的DCE-MRI影像进行分析，研究发现长游程强调和LRHGE越高肿瘤对NAC的反应越好，这可能与病人体内类固醇受体的状态有关，大多数PCR病人的类固醇受体呈阴性且与血管内皮细胞生长因子（VGEF）阳性表型显著相关，对化疗药物较为敏感。以上研究表明MRI的纹理参数可以预测乳腺癌病人的NAC病理反应。
2.4判断预后
目前影响乳腺癌预后判断的因素较多，如病灶分期、组织学类型和药物化疗方案等，有研究表明肿瘤的无复发生存期（reflase free survival，RFS）与不同的乳腺癌分子亚型在接受NAC后相关肿瘤细胞增殖因子的表达水平有关。Kim等通过对203例原发性乳腺癌病人的T2WI和增强T1加权减影影像进行分析，其中复发22例，死亡4例，结果发现RFS值与T2WI的熵呈正相关，熵越高表明肿瘤的异质性越高，预后越差，发生复发转移的可能性越大，这可能与肿瘤新生血管的通透性和所处的微环境有关。
Pickles等回顾性分析112例病理证实为局部晚期乳腺癌病人的DCE-MRI影像，变量生存分析结果显示和方差与熵越高，肿瘤发生远处转移的概率越高，术后生存周期越短，熵是评价乳腺癌术后疗效最有价值的预测指标，其变化取决于病灶内新生血管内皮细胞的数量和对化疗药物的敏感程度，化疗药物导致的肿瘤细胞坏死和凋亡是熵值下降的主要原因，熵值越低表明肿瘤对化学药物越敏感，预后效果越好。大多数局部晚期乳腺癌病人并非死于原发肿瘤，而是死于肿瘤转移性疾病，前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）是乳腺癌发生侵犯转移的第一站淋巴结，当前的影像检查手段对SLN转移的阴性预测值（negative predictive value，NPV）的精准度并不理想。
Dong等分析了91例经病理证实SLN转移的乳腺癌病人，首次将功能性MRI纹理参数加入到预测模型中来预测SLN转移，多变量预测模型的训练集AUC为0.863，验证集AUC为0.805。Liu等回顾性分析了163例病理证实为乳腺癌的病人（55例SLN阳性，108例SLN阴性），将肿瘤周围区域特征参数加入到SLN转移预测模型中以提高预测精准度，研究结果显示当仅使用熵、对比度、粗糙度和偏度时，验证集的AUC和NPV为0.806和82.4%，在加入肿瘤周围区域特征长区域低灰度级强调后，验证集的AUC和NPV提高到0.869和88.6%。以上研究表明肿瘤内部和肿瘤周围组织的影像特征可以作为一种潜在的影像生物标志物，为乳腺癌的进一步个体化治疗提供可靠的参考信息。
3.小结
纹理分析技术在乳腺癌的鉴别诊断和NAC术后的疗效评估中具有重要的价值，在将来结合计算机辅助诊断中有广阔的应用前景。但是，这些技术在转化到临床应用之前仍有较多的局限性：①可靠的临床应用指标需要大量的数据集作为支撑，目前缺乏多中心、大样本的数据对研究结果进行验证；②图像的采集因不同扫描设备的型号和序列参数而异，从而影响到某些图像特征的可重复性；③目前纹理的分割多采用手动勾画或半自动勾画的方式，受主观性影响较大，且不同的软件中所提取的纹理参数和采用的成像算法各不相同，各方法间又缺乏相同数据的对比研究，目前尚没有统一的标准。随着MRI纹理分析技术的不断完善和发展，针对不同的分子亚型采用不同的成像算法和分类器将会成为将来研究的热点，从而加速推进精准治疗的发展。
来源：宋德领,霍志云,郭亚哲,孙建威,崔书君.MRI图像纹理分析在乳腺癌中的研究进展[J].国际医学放射学杂志,2020,43(03):312-316.