医患携手，战胜病魔 | ALK阳性靶向治疗火炬再燃
本期嘉宾：
董宇超 教授
上海长海医院呼吸与危重症医学科副主任
赵欣 教授
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）呼吸与危重症医学科
医学博士,副主任医师，科副主任
沈文香 教授
昆山市第一人民医院肿瘤科主任医师、教授
王鹏远 教授
许昌市中心医院肿瘤科主任医师
高超 教授
徐州医科大学附属医院肿瘤科副主任 教授、主任医师、硕士生导师
一
脑转移环节现场讨论
找药
宝典
在临床中，放疗在脑转移的治疗中有着重要的作用，您如何安排脑转移病人的放疗与ALK抑制剂治疗的顺序？针对放疗后ALK抑制剂的疗效不同，您认为塞瑞替尼是否更有优势？
■ 赵欣 教授：
肺癌脑转移的治疗是一个综合性的治疗。一般来说，对于驱动基因阳性的的患者，我们临床还是以靶向治疗为基础，会根据患者有无脑转移产生的症状再细分，对于无症状的脑转移患者，一般靶向治疗就足够了，比如ALK的话我们会使用二代ALK抑制剂。对于有症状的脑转移患者，我们会在使用ALK抑制剂的同时，加上化疗。对于症状较轻的，也可单用ALK抑制剂，放疗尽量往后排。对于放疗后不同ALK抑制剂疗效不同，目前有一些小样本分析结果，还需要更多的循证学依据来指导。
■ 沈文香 教授：
同意赵教授刚才的意见。一般对于没有症状的脑转移患者，会首选ALK抑制剂而推迟放疗。对于有症状的脑转移患者，可以边放疗边使用靶向治疗。当然，今天的讲课中，我们也看到，二代的塞瑞替尼入脑能力强，CSF/IC50值最高，约为3，对脑转移的话有更好的一个优势，临床中我会首选塞瑞替尼。
■ 董宇超教授 总结：
上述两位教授对于脑转移的问题已经说得非常清楚和详细了。为了便于大家更好地记忆和理解，我总结三点：
①对于ALK突变的肺癌患者，无论是治疗已经出现地脑转移还是预防未发生地脑转移，有一点我们要明确，二代ALK抑制剂药物是要明确优于一代ALK抑制剂药物地。
②在脑转移目前的循证依据上，塞瑞替尼的数据和疗效是更加坚实的。因为其专门开展了一个ASCEND7的前瞻性研究，包含了无症状和有症状的脑转移病人。因此它的数据更加可靠和坚实，数据依据更加准确。
③临床上，肺癌里面最严重的转移，就是脑膜转移。这是我们临床医生和病人最不想碰到的情况，塞瑞替尼对于这些病人，在研究中也让我们看到了很好的数据，是巨大的鼓舞。
找药
宝典
ALK靶向药物方面，二代药物相对于一代药物来说，患者获益更多，那么正在使用一代药物的患者在什么情况下可以考虑换用二代药物？
■ 沈文香 教授：
刚才的讲课中，我们已经很明确二代ALK靶向药比一代具有更多的优势，尤其是在脑转移方面的优势，患者会获益更多。ALK确实是一个很好的突变，刚才董教授也讲到了中位生存已经达到了8年之久。那么正在使用一代克挫替尼的患者在什么情况之下，可以换用二代。我觉得有两种情况，首先克唑替尼治疗一年后，有40%的人都会出现脑转移，那么一旦出现脑转移、脑膜转移或者其他的脏器的转移，肯定要换用二代的。其次，一代ALK抑制剂的肝损、恶心呕吐及水肿这些不良反应发生率高，如果患者不能耐受，经济情况又可以的话，我觉得出于安全问题，也是可以改用塞瑞替尼。因为ASCEND8研究证实塞瑞替尼450毫克随餐减量服用更加安全，毒副也更少。
■ 赵欣 教授：
在临床上，对于使用一代的药物持续获益的情况之下，我们一般不会更换其他的治疗方案，会继续延续原来的。当出现疾病进展，会根据具体的进展模式选择后续的治疗方案。一般来说疾病进展可能有3种模式：一种模式是缓慢进展，对于缓慢进展的病人我们还是可以继续使用原方案；那另外是寡转移，对于寡转移，我们可以在继续使用原方案的同时，对寡转移的病灶进行局部治疗。那另外的一种进展模式就是全面的爆发性进展，对于这种情况我们就需要更换治疗方案了，由一代更换为二代。另外，就是毒副反应，特别是发生3级以上不良反应时，比如我们以前碰到的出现胃肠道梗阻等，即使临床有疗效，我们也会停用，更换二代ALK抑制剂。
■ 董宇超教授总结：
好，关于这个问题的总结非常简单，一是，病人在药物使用中出现了安全性问题，超过了病人耐受的程度，以及疾病出现进展，毫无疑问，这两种情况下我们一定要把换药作为临床处理策略来考虑。具体的话，我们需要临床的医生根据病人的实际情况来决定。
二
安全性管理现场讨论
找药
宝典
胃肠道不良反应是ALK抑制剂最常见的不良反应之一，那在临床有什么防治和管理措施，另外在配合治疗方面，也就是我们所说的依从性的方面，您对患者又有哪些建议呢？
■ 王鹏远 教授：
胃肠道不良反应，确实是一种ALK靶向治疗比较常见的不良反应。很多患者在服药后恶心呕吐特别重，在刚才的讲课内容中，我们也可以看到，在ALK的几款抑制剂中，塞瑞替尼的胃肠道不良反应还是比较轻微的，而且比较好控制，所以说对于胃肠道不良反应比较敏感的患者，特别是以前接触过化疗，恶心呕吐得很厉害的患者。其实选择塞瑞替尼可能是比较好的一个选择。另外呢，我们也是主张像和打化疗一样，如果患者有不良反应，我们一开始就应重视并评估他恶心呕吐的发生机率，可以预防性地给一些5-羟色胺拮抗剂(昂丹司琼类)，在我们的NK1抑制剂（阿瑞匹坦）等等，来减轻患者的不良反应。患者对治疗的耐受性就会更好一点。
■ 高超 教授：
对于消化道的不良反应，我提倡地是一定要注意全程的管理。有两方面我们需要注意，一方面的，我们就是针对消化道不良反应进行处理，恶心呕吐我们可以采用用胃动力药物、5-羟色胺药物(昂丹司琼类）、NK1药物（阿瑞匹坦）等；对于腹泻的话我们考虑用易蒙汀等药物。我们需要指导患者如何用药。另外还有一个值得注意的，对于胃肠道反应比较重或者腹泻比较重的患者，我们一定要注意能量补充以及身体的酸碱平衡的维持。
■ 董宇超教授总结：
关于靶向药物不良反应两位教授讲的已经非常详细，也非常全面了。我想说的一点是，我们医生跟病人宣教这么多不良反应，实际上是为了告诉病人怎么样在治疗中更好的观察病情，观察药物的反应，更好地去和医生合作，而不是吓唬病人我们有反应就不用了。所以患者一定要正确的面对这些不良反应的数据。对于我来讲，所有的不良反应都不是最可怕的，最可怕的不良反应是肿瘤的进展，所以我们千万不要因为药物有不良反应而不敢用药。通过前面两位教授讨论中也可以看到，基本上不良反应通过处理都可以做到很好的控制的。因此只要我们医患紧密配合，我想我们大家一定能克服不良反应达到药物最好的疗效！
找药
宝典
您是否会考虑依据患者的基础疾病，选择更加合适的ALK抑制剂。那鉴于塞瑞替尼肝毒性表现良好，您是否认为肝脏功能损伤的患者，应当优选推荐塞瑞替尼呢？
■ 高超 教授：
目前患者靶向治疗更加精准，我们是不是需要选择更合适的一个ALK抑制剂。我想首先第一个，这个病人适不适用ALK抑制剂；第二个符不符合适应症。在有适应症的范围之内，对于有肝病基础的患者，我们肯定选择肝损最小的一个药物。前面的讨论中我们也谈到了，三种ALK抑制剂中塞瑞替尼对于肝酶以及胆红素的影响是极低的。因此，如果患者符合适应症，我会优先考虑塞瑞替尼的。
■ 王鹏远 教授：
我的看法和高教授的非常的相似。因为我们可以注意到，不同的药物对于肝功能的损伤都可能有，比如谷丙谷草转氨酶的升高，但是不同药物影响的程度是不一样的。刚才的讲课中我们也注意到了塞瑞替尼基本上是不造成胆红素升高的。其实我们在临床上，相对于转氨酶升高，我们更害怕胆红素的升高，因为针对胆红素升高我们能用的药物非常地少，大概只有腺苷蛋氨酸这些药能使患者的胆红素降下来。因此如果患者有肝病基础的话，我一定会优先推荐塞瑞替尼，让患者接受更好的治疗。我们要针对不同的患者，根据他的情况选择更有利于这个病人的治疗，使这个患者的获益最大化。
■ 董宇超教授总结：
从前面两位教授讨论中，我们也知道凡是药物都会有不良反应，但不同的药物会有不同的不良反应谱。因此在我们临床治疗中，对于每一个病人的治疗，我们都要制定个体化的治疗方案。根据病人的情况结合药物不良反应的特点，这个也是我们选药一个重要的参考。那么今天我们讨论这么多不良反应，实际上我们是想给病人提出这样一个建议，我们不是说让病人自己去根据你自己的体会去自己选药。而是我们跟医生讨论治疗方案的时候，及时地全面地把我个人的病史和既往的身体状态，跟医生充分地沟通，这样才有助于选择更加适合你疾病和你身体特质的治疗方案，这是我们讨论中最主要想让患者朋友要注意的事。
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