大家好！给大家介绍一下，这是急性胰腺炎早期肠内营养研究进展

彭富治，李卉，田丰

中国医科大学附属盛

　　急性胰腺炎是临床常见的急危重症，病死率高，恰当的营养支持在机体高代谢及负氮平衡状态下可降低感染率及病死率，是我们一直关注的热点。过去，我们主张通过禁食让胰腺获得休息，从而改善疾病结局。但是，目前越来越多的试验研究表明，相比禁食早期肠内营养让胰腺炎患者获益显著。接下来我将从肠道屏障功能障碍、肠内营养途径、启动时间、营养制剂及营养量的选择等方面就急性胰腺炎早期肠内营养的最新进展作一综述。

通讯作者：田丰（tianfeng@sj-hospital.org）

原文参见：肠外与肠内营养. 2017;24(4):249-252,256.

　　急性胰腺炎临床以急性上腹痛及血淀粉酶或脂肪酶升高为特点，主要病因有胆石症及胆道感染、酒精、胰管梗阻、高甘油三脂血症等因素，病情轻重不一，从自限性的轻度到伴有多器官功能衰竭甚至死亡的重度，世界范围内发病率约4.9～73.4/10万人，呈逐年上升趋势【1-2】。最新修订的亚特兰大标准【3】根据疾病严重程度将急性胰腺炎分为：轻症急性胰腺炎，中度重症急性胰腺炎，重症急性胰腺炎。其中轻症急性胰腺炎患者因无器官功能衰竭，不伴局部并发症，在经禁食水、对症处理后，短期能恢复经口进食，无需肠内营养，结局较好【4-5】。而中度重症急性胰腺炎或重症急性胰腺炎患者存在单个或多个器官的一过性（<48h）或者持续性（>48h）器官衰竭，伴随局部并发症，尤其重症急性胰腺炎，病情凶险，结局较差，病死率高达10%～15%【6-7】。因此，这部分患者的治疗一直是临床关注的焦点和热点，其常规治疗包括禁食水、胃肠减压、液体复苏等；因中度重症急性胰腺炎和重症急性胰腺炎患者机体处于代谢亢进、高蛋白分解的状态下，机体营养物质被迅速消耗，约30%的患者急性营养不良，近年来营养干预中度重症急性胰腺炎及重症急性胰腺炎越来越受到关注【8-9】。目前营养支持主要包括经静脉的肠外营养以及经胃肠道的肠内营养【10-11】。相比肠外营养，早期肠内营养可改善肠黏膜通透性，减少菌群移位，减小器官衰竭及手术干预的几率，降低感染率、病死率【12】。因此，本文将急性胰腺炎早期肠内营养的研究进展做一综述。

　　1　肠道屏障功能障碍与早期肠内营养

　　目前认为肠道黏膜屏障的破坏是急性胰腺炎患者出现SIRS及器官衰竭的重要原因。肠黏膜屏障破坏的原因主要包括以下两方面：一是急性胰腺炎患者常伴有大量液体大量丢失导致低血容量，导致内脏血管收缩，肠道血供减少，常伴随缺血再灌注损伤，大量氧自由基的释放引起肠道黏膜损伤及肠管通透性的增加；另一方面急性胰腺炎患者肠道蠕动的减弱，导致细菌的过度生长，加剧肠道屏障功能障碍【13】。肠道屏障功能的破坏为细菌移位创造条件，而细菌的移位会刺激肠道相关淋巴组织，促进炎症细胞反应，最后加剧全身炎症反应和多器官功能障碍【14-15】。而作为肠道血流及肠管蠕动强有力的刺激物，肠内营养被证实在保护肠道黏膜结构及功能的完整性，防止细菌移位，减轻全身炎症反应甚至降低潜在的器官衰竭及感染性坏死的风险作用显著【16】。

　　感染并发症是胰腺炎结局不良的影响因素之一，研究表明肠内营养主要通过以下两个方面来降低感染并发症的发生。一方面通过维持肠黏膜屏障结构及功能的完整性来降低炎症早期细菌从小肠移位进入体循环；另一方面肠内营养可避免长期肠外营养相关导管源性并发症【17-19】。为改善患者结局，大量致力于减轻胰腺感染性坏死及缩短器官衰竭持续时间的早期干预措施被应用。目前为止，多个随机研究证实无论是益生菌，维生素还是抗氧化剂对胰腺感染坏死及器官衰竭都是收效甚微【20】。而大量研究表明肠内营养能降低感染并发症发生率，缩短住院时间，预防器官衰竭【21-25】。

　　2　肠内营养启动时机的选择

　　营养支持是急性胰腺炎治疗过程中的重要手段。过去十年，肠内营养被证实可减轻机体炎症反应，维持肠黏膜屏障正常结构，减少细菌移位而受到越来越多的关注【20】。然而，关于肠内营养合适的启动时间却一直存在争议，一些学者认为在入院72h内是最佳时机；另有一些学者认为肠内营养在入院48h内启动患者受益更多。欧洲肠外与肠内营养协会推荐入院24h内启动肠内营养【26】，而美国指南和日本均推荐入院48h内启动【27-28】。为了明确最合适的启动时机，最新的一项基于12个随机对照研究的荟萃分析通过比较入院24h内和24～72h内启动肠内营养两组的结局，发现前者病死率明显低于后者，有统计学差异；然而两个组患者间的高脂血症，胰腺感染发生率，导管源性并发症，器官衰竭没有统计学差异。入院24h内启动能显著降低病死率，表明24h内肠内营养可能存在目前未知的获益【29】。Petrov等【30】的一项荟萃分析对比肠内营养入院后24h内启动与24～48h启动患者的结局，结果显示肠内营养在入院后24h启动，患者器官衰竭及感染性坏死的发生率显著降低，有统计学差异；而两组间病死率无统计学差异。Bakker等【31】一项包含8个随机对照研究的研究证实：重症急性胰腺炎患者在入院24h内与24～48h内启动肠内营养两组，前者感染性坏死发生率及病死率降低，但无统计学差异；器官衰竭发生率明显降低（16%比42%），有统计学差异。目前研究结果表明急性胰腺炎患者行肠内营养的最佳时间段为入院后24～72h内，但就个体而言，肠内营养的最佳时机与早期液体复苏及镇痛药物使用是密切相关的【32】。

　　3　肠内营养途径的选择

　　早期肠内营养途径有经鼻胃管或鼻空肠管的鼻饲途径和经皮内镜下胃造口或空肠造口的直接肠内营养途径。预期30天内能恢复经口进食的患者首选鼻饲途径；而伴有鼻窦炎，鼻创伤，不能耐受经鼻置管或预期30天不能恢复经口进食的患者，直接肠内营养是为更佳的途径【33-34】。过去认为肠内营养若刺激胰腺分泌则不利于胰腺炎结局，而鼻胃管或是经十二指肠管鼻饲可能会增加吸入性肺炎及刺激胰腺分泌的风险，同时对于肠麻痹的患者，胃排空障碍风险显著增加，因此大多数临床研究把鼻空肠管作为首选的营养途径【9-35】。然而早前Eatock等【36】研究表明经鼻胃管行肠内营养也是同样安全有效的，近来Singh等【37】研究发现，经胃管行肠内营养并不会导致患者疼痛复发或疼痛加剧，同时疾病严重程度无明显变化。Chang等【35】的一项含157名重症急性胰腺炎患者的荟萃分析发现，鼻胃管与鼻空肠管两组重症急性胰腺炎患者病死率，气管误吸发生率，腹泻，疼痛加剧及维持机体能量需求等方面无统计学差异。分析以上研究胃管安全有效的可能主要原因有：一方面中度重症急性胰腺炎及重症急性胰腺炎患者胰腺腺泡细胞破坏严重，经胃管鼻饲的生理刺激并不会加剧胰腺腺泡细胞过度分泌；另一方面经鼻胃管匀速鼻饲能减轻胃窦扩张所致的胰液分泌，鼻饲速度在低于1.5ml/min时不会加剧胰液分泌【38】。相比鼻空肠管放置过程繁琐，成功率低，鼻胃管放置过程简单且经济有效，因此在患者耐受的前提下可作为肠内营养的首选。然而当患者不能耐受鼻胃管肠内营养，且能量供给不足时，经鼻空肠营养管肠内营养是为更佳选择【20】。

　　然而单一研究的局限性仍值得我们重视，首先，这些研究包含的病例数比较少，纳入标准亦不统一；其次，一项回顾研究表明有40%（15/25）的鼻胃管在置管后一段时间内移位至空肠，甚至十二指肠悬韧带以远【39】。因此随机对照研究比较鼻胃管、鼻空肠管获益，受限于置管数天后不能控制导管实际所处的位置，最后很难确定是通过鼻胃管还是鼻空肠途径【20】。我们需要包含更多样本量的质量更高的研究来证实是鼻胃管还是鼻空肠管为最合适的营养途径【9】。未来，在电磁引导下鼻空肠管的置放会给我们提供更多的选择空间【40】。

　　此外值得关注的是，Bakker等【41】另一项多中心的包含208个高风险患者的随机对照研究，通过对比入院24h内经胃管或空肠管行肠内营养组与入院后72h经口进食组（经口进食前禁任何饮食，若经口进食患者无法耐受，则行肠内营养）。研究显示两组间感染并发症、病亡率无统计学差异；但早期肠内营养完全耐受经口进食时间（9天）与经口进食组完全耐受经口进食时间（6天）有统计学差异。后者约69%的患者在72～96h内能够恢复经口进食，而剩余患者则需鼻肠管营养，此项研究提示入院后经口进食为我们未来急性胰腺炎患者营养支持提供新的选择，但该研究中实际约2/3的患者为轻症患者，仅9%的患者存在多器官功能衰竭，因此并不能否定肠内营养对于重症急性胰腺炎患者的获益；其次，该研究表明对于高风险的急性胰腺炎患者常规行早期肠内营养不是必需的，可尝试72h后经口进食，按需管饲行肠内营养将减少患者的不适和费用；此外如何提高肠内营养患者经口进食的耐受性是未来我们的临床工作研究的重点。

　　4　肠内营养制剂的选择

　　肠内营养制剂品种繁多，组分较复杂，但大致可分为要素型及非要素型两大类。要素型主要为单体物质，包括氨基酸或短肽、脂肪、葡萄糖、维生素及矿物质的混合物，大多无需消化即可吸收。而非要素型国内以整蛋白制剂为主，其以整蛋白或蛋白游离物为氮源，蛋白质需经胃肠道分解为氨基酸才能吸收【42】。过去认为要素型肠内营养制剂可以提高肠道的吸收率，减小对胰腺的刺激，而提高耐受性。但是相比非要素型，要素型价格昂贵且易引起肠道高渗透压。早前Tiengou等【43】研究表明，要素组和非要素组皆耐受良好，但前者住院时间更短，有统计学差异。但Petrov等【44】一项包括20个随机对照研究的荟萃分析显示，比较要素组和非要素组食物耐受性、感染发生率及病死率，两组间无明显差异。近期Cochrane的荟萃分析同样证实了非要素型及要素型耐受性、感染发生率及病死率无明显差异【45】。考虑到两者耐受性无差异，但要素型价格昂贵，所以推荐非要素型作为肠内营养的首选【20】。此外考虑急性胰腺炎患者病因不同，同时部分患者早期合并急性肾损伤或ARDS，因此实施早期肠内营养在选择营养配方时必须遵循“个体化”的原则，要根据患者的血糖、血脂水平选择合适的营养制剂。例如，对于高脂血症的急性胰腺炎患者应减少脂肪制剂的摄入；而对于酒精性急性胰腺炎患者因酗酒者大量缺乏维生素及微量元素，所以治疗时必须补充维生素及微量元素【28-46】。

　　5　肠内营养量的选择

　　急性胰腺炎行肠内营养，目前大多数研究倾向持续匀速鼻饲，然而早期是选择滋养型还是全量营养一直未有定论。但近来Lariño-Noia等【47】研究表明对于轻症急性胰腺炎，若患者肠鸣音存在，立即给予全量营养是安全、耐受的；对比滋养型与全量营养组，两组间喂养不耐受、胃肠道症状及住院周期等均无统计学差异。对于重症急性胰腺炎早期营养量的选择目前研究较少，但国外最新危重患者肠内营养指南建议危重患者行肠内营养，建议初始量为10～20ml/h匀速滋养型鼻饲，若患者先前症状缓解且无新增不适，逐渐加量至营养达标；而早期立即予全量营养，若超过急性期能量消耗则易加重肠道负担，不利于患者结局【48】。可能原因是早期肠内营养的主要目的是刺激胃肠蠕动，维护胃肠功能，发挥“肠道唤醒”作用【32】。但对于滋养型具体量尚无定论，仍需高质量研究的证据支持。此外，实施肠内营养时应定期复查血常规、血清白蛋白、电解质、血脂、血糖等以评价机体代谢状况，调整肠内营养的剂量。同时注意患者腹痛、肠麻痹、腹部压痛等症状和体征，若患者出现以下情况：腹痛、腹胀明显加重，肠道梗阻，消化道出血或消化道瘘；伴有一般情况恶化，血流动力学不稳定；膀胱压>20mmHg时应立即终止肠内营养，转为肠外营养【46-49】。

　　总之，肠内营养干预中度重症急性胰腺炎及重症急性胰腺炎，能有效地改善患者营养状况，保护肠黏膜屏障，减轻炎症反应，缩短住院时间，临床疗效安全有效。若患者无特定的禁忌症，即使合并腹水或胰腺假性囊肿，早期肠内营养也是安全的【5,50】。关于急性胰腺炎肠内营养途径的选择，在患者能耐受的情况下，鼻胃管与鼻空肠管同样安全有效，经济简单的胃管可作为早期肠内营养的首选。目前较多的证据显示早期肠内营养最佳的启动时间段是入院24～72h内，但对于个体最佳时机的选择仍需要更多大样本量、高质量的随机对照研究的证据支持。同时现有的证据并不支持免疫调节剂或益生菌常规应用于重症急性胰腺炎患者【9】。未来，我们需要更多临床实践寻找能提高肠道耐受性的营养配方以及更加精确的评分系统评估患者肠内营养耐受性【20】。目前“全营养支持”策略得到广泛认可，早期肠内营养作用显著，但不能全盘否定肠外营养的作用，若重症急性胰腺炎患者行肠内营养时肠道功能未完全恢复，入院5天后营养量仍未能达到目标营养量的60%或无法耐受经鼻管饲，需辅以肠外营养，但肠外营养使用的最佳时机及何时停用仍有未有定论，有待进一步研究证实【51】。

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