临床试验招募丨ALK基因融合临床研究项目
2018ESMO 1394P
2020ELCC 191P
2007年，Hiroyuki Mano博士首次在日本肺癌患者中发现间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4（EML4）基因融合，为晚期NSCLC的治疗提供了新的选择和方向。
ALK基因与众多受体酪氨酸激酶（RTKs）共享信号传导途径，在ALK基因重排的情况下，该融合基因编码产生的嵌合蛋白含有EML4的氨基端和ALK的羧基端，该羧基端包括ALK的整个胞内酪氨酸激酶（TK）结构域，该结构域的异常表达通过自身磷酸化活化下游RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT3等通路，从而引起细胞向恶性转化，使细胞增殖不受控制。
EML4-ALK占90%-95%，亚型包括：E4; A20（2.34%），E12; A20（1.56%），E13; A20（V1）（40.63%），E6; A20（V3）（36.75%），E20; A20（V2）（7.81%），E14; A20（V7）（0.78%），E18; A20（V5′）（1.56%），E15; A20（0.78%），E2; A20（V5）（0.78%），E5; A20（0.78%），E17; A20（1.56%），E3; A20（0.78%），E21; A20（2.34%），少见非A20有：E18;A17，E6; A17，E6; A18，E6; A19；E13; A19等。日本的一项回顾性研究发现35例接受克唑替尼治疗的ALK阳性肺癌患者中，EML4-ALK变体1（V1）占54%（19例），EML4-ALK 变体3a/b（V3a/b）占11 %（4例），EML4-ALK变体2（V2）占14%（5例），其它ALK变体7例。ALK 变体1组中基线脑转移比例为53%，非ALK 变体1组中为58%，二组患者的药物不良反应没有显著性差异。ALK变体1融合亚型与非变体1型相比显示更好的疗效，ORR（74% vs 63%）（P=0.7160，无显著性差异），DCR（CI：95% vs 63%）（P<0.05，有显著性差异），PFS1（1月 vs 4.2月）（P<0.05，有显著性差异）。非A20的EML4-ALK，个案报道与原发耐药耐药有关。
肺癌中非EML4-ALK类型（至少190种）占ALK融合的5%-10%：
KIF5B-ALK, KLC1-ALK, TFG-ALK, TPR-ALK, HIP1-ALK, SOCS5-ALK, SOS1-ALK，ZNF2-ALK, EXOC6B-ALK, BIRC6-ALK, CEBPZ-ALK, PICALM-ALK, DCTN1-ALK, SQSTM1-ALK, CRIM1-ALK, STRN-ALK, PTPN3-ALK, CLTC-ALK, ZC3H8-ALK, ALK-LOC102723854, DTNB-ALK, CLIP4-ALK, GCC2-ALK, DYSF-ALK, ALK-LOC1720, MTA3-ALK, ITGAV-ALK, VIT-ALK, PRKAR1A-ALK, MPRIP-ALK, KCNQ-ALK, PPM1B-ALK, PLEKHA7-ALK, CMTR1-ALK, PHACTR1-ALK, LMO7-ALK, BCL11A-ALK, EIF2AK3-ALK, NR_110271-ALK,
STED2-ALK, FMNL2-ALK, CEP68-ALK, SRBD1-ALK, NCOA1-ALK, CUX1-ALK, FAM179A-ALK, SATB2-ALK, VPS54-ALK, ANKRD30BL-ALK, KIF13A-ALK, NCK2-ALK, SLC8A1-ALK, THADA-ALK, TLN2-ALK, WDFY2-ALK, LRPPRC-ALK, MEMO1-ALK, FBXO36-ALK, VKORC1L1-ALK, CAMKMT-ALK, MYT1L-ALK, GPD2-ALK, ALK-LOC101929378, TRIM66-ALK, SWAP70-ALK, WNK3-ALK, ERC1-ALK, FBN1-ALK, NYAP2-ALK, RIC8B-ALK, MIR4431-ALK, ALK-LOC102800447, CENPO-ALK, SRD5A2-ALK, LRP1B-ALK, ALMS1-IT1-ALK, GALNT14-ALK, ALK-LINC00907, PAX4-ALK, ALK-LOC101929723, ALK-LOC388942, HTR4-ALK, FAM84A-ALK, KCNK3-ALK, NBEAL1-ALK, KCNG3-ALK, ALK-LOC90784, LCA5-ALK, ALK-LOC101927577,ADAM28-ALK, ALK-LINC01250, XDH-ALK, ALK-LOC100288911, FTH1P3-ALK, NRXN1-ALK, EML6-ALK, FBXO11-ALK, CDK15-ALK, DPH6-ALK, CATSPERB-ALK, CLIP1-ALK, ALK-LOC101929715, ASB3-ALK, BRE-ALK, HMGN2P46-ALK, PLB1-ALK, ATG16L1-ALK, GBE1-ALK, RIF1-ALK, ALK-LOC285043, ALK-LOC728730, FSHR-ALK, C9orf3-ALK, CCDC85A-ALK, MIR548AE1-ALK, OPCML-ALK, TBC1D8-ALK, ITSN2-ALK, FOSL2-ALK, NCAPH-ALK, C1QC-ALK, ALK-LOC645949, QPCT-ALK, WDR43-ALK, ALK-LOC101929567, RND3-ALK, GRB14-ALK, SPTBN1-ALK, PTGFRN-ALK, ACSL3-ALK, ZFP161-ALK, PLEKHM2-ALK, PRKCB-ALK, TPM3-ALK, LRPPRC-ALK, LCLAT1-ALK, CAMKMT-ALK, KLHL29-ALK, PTRHD1-ALK, RAPGEF4-ALK，TNIP2-ALK, ALK-C1QC, ALK-COL22A1, ALK-APOB, ALK-ATXN1, ,ALK-BIRC6-AS2, ALK-EHBP1, ALK-FLJ14082, ALK-LBH, ALK-LINC00486, ALK-LINC01121, ALK-LOC102467222, ALK-LOC388942, ALK-LRRTM4, ALK-MBOAT2, ALK-MYH7, ALK-PDE6D, ALK-QPCT, ALK-RC3H2, ALK-SGPP2, ALK-SIX3-AS1, ALK-SRBD1, ALK-THADA, CDC42EP3-ALK, ALK-DIRC3-AS1, MTA3-ALK, ALK-SP3, TSPYL6-ALK, ALK-ABCG8, C9orf3-ALK, CLIP1-ALK, CYBRD1-ALK, FAM179A-ALK, NCOA1-ALK, RP11-433C9.2-ALK, RPSA-ALK, SLC8A1-ALK, THADA-ALK, UBXN2A-ALK, WDR37-ALK, ALK-DEFA5, ALK-LOC388942, ALK-USP34，YY1P2-ALK，PKDCC-ALK，CCDC93-ALK，DCTN1-ALK，PPFIBP1-ALK，CUX1-ALK，SRBD1-ALK，ALK-KLHL29，ALK-RAPGEF4和LOC102723362-ALK。
其中FBXO36-ALK为我们团队在2017ASCO以壁报交流形式首次在国际上公布[2017ASCO #323]。
ALK阳性肺癌多见于年轻，不吸烟或轻度吸烟的黏液型肺腺癌，肺鳞癌和大细胞可发生ALK重排但罕见。我们团队关于非腺非小细胞肺癌ALK，ROS1，RET融合临床特征和预后的研究相继在《Thorac Cancer》，《Transl Oncol》和《Cancer Biol Ther》上公布。
ALK基因融合与ROS1因融合或EGFR突变一般不会共存，也有文献报道ALK融合基因可以与其他基因突变共存，如EGFR突变，ROS1融合，KRAS突变等。我们团队关于ALK融合与EGFR突变，ROS1融合，KRAS突变共存型接受靶向治疗疗效相继在《Mol Med Rep》，《Thorac Cancer》和《Transl Cancer Res》上公布。
J Transl Med
链接：
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