原料药的合成涉及反应物、试剂、溶剂、催化剂和其他加工助剂的使用。因化学反应和终产物降解，原料药及制剂中会存在杂质。制定杂质的合理限度应基于安全性研究，需考虑患者人群和使用时间，并且需要与生产工艺和分析能力所能达到的水平相一致。在ICH Q3中提到了鉴定限度（Identification threshold）和界定限度（Qualification threshold），高于鉴定限度的杂质需鉴定其结构；而界定限度则是为确保单个杂质或特定含量下的一系列杂质的生物安全性而设立的限度标准。已确定有些结构基团具有较高致突变性和致癌性，如N-亚硝基化合物，即使摄入量很低，理论上仍具有高风险。近年来，发生了多起上市药品中检测出亚硝胺类杂质的事件，有的甚至被召回。
N-亚硝胺类杂质作为高致突变致癌物，在ICHM7<评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险>中与黄曲霉素类和烷基-氧化偶氮基化合物一起被称为“关注队列”。根据杂质的致癌性和细菌致突变数据，ICH M7将实际存在的和潜在的杂质分为5类。
应对原料药合成和储存期间以及制剂生产和储存期间试剂产生的和潜在的杂质进行危害性评估，基于评估数据制定可接受摄入量。基于特定化合物的风险评估数据制定可接受摄入量。如I类杂质，具有阳性致癌性数据TD50值，根据致癌性数据采用线性外推；通过对数据库信息检索，直接使用国际公认机构已发布的数值（PDE）。基于毒理学关注阈值（TTC）的可接受摄入量。作为接受控制限度的默认值，适用于大部分药物，杂质存在于长期治疗（＞10年）用药物中属于II类和III类杂质，单个致突变杂质每人每天摄入量不超过1.5μg，终生暴露的情况下理论患癌风险小于十万分之一。
与短于终生（LTL）暴露相关的可接受摄入量。药品中致突变杂质可接受的累积终生摄入量分配在总暴露天数中，其风险水平与终生每日或非每日服药相当。可参照ICH M7中表2单个杂质的可接受摄入量，及表3多个杂质的可接受摄入量。对于复方药物，每种活性成分应单独制定限度。
此外还有一些特例和方法灵活性。致突变物质中特殊的“关注队列”，应使用更低的可接受摄入量；在严重疾病、危及生命、治疗选择有限的特殊情况下，考虑风险/获益的平衡制定限度；某些杂质通过其他途径在人体中暴露量更大，如内源性代谢物，更高的可接受摄入量可能是合理的。对于特殊给药途径，应根据具体情况逐案评估。ICH Q10所述的质量体系鼓励使用基于科学和基于风险的方法，促进药品在整个生命周期中持续改进。生产工艺的任何变更均应评估其对原料药和制剂质量产生的影响，分析方法的改进可能会促进对杂质进行结构鉴定，对新结构杂质应进行致突变性评估。由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系，已知生殖细胞突变与人类疾病明显相关，所以对可能引起遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物一样，应引起同样的关注。1.ICH M7 (R1) Assessment andcontrol of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limitpotential carcinogenic risk.2.ICH Q3A (R2) Impurities in new drug substances.3.ICH S2 (R1) Guidance ongenotoxicity testing and data interpretation for pharmaceuticals intended for human use.
