蔡绍曦教授：胃食管反流与哮喘 | 第十三届瑞金呼吸疾病学术论坛
2021年8月28~29日，第十三届瑞金呼吸疾病学术论坛将于在上海瑞金医院举行。由于疫情防控要求，今年的瑞金呼吸疾病学术论坛改为线上举行。在8月29日下午的哮喘会场上，南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科蔡绍曦教授以“胃食管反流与哮喘”为题，进行了一场精彩报告。
胃食管（GE）反流在哮喘患者中很常见，并已被认为是哮喘的一个潜在诱发因素。胃食管反流是重度难治性哮喘的共存疾病，其通过刺激迷走神经反射和（或）微量误吸而导致哮喘发生。在胃食管反流患者中，哮喘相关的呼吸系统症状增加，同时，哮喘患者中也常见胃食管反流。在哮喘患者中，胃食管反流的估计患病率为30%~90%。
胃食管反流病（GERD）是指胃内容物反流入食管、口腔（包括喉部）或肺引起不适症状和（或）并发症的一种疾病。其典型症状为烧心和反酸，非典型症状为胸痛、上腹痛、恶心、吞咽痛、多涎和癔球症，此外，还包括口腔、咽喉、肺及其他食管外并发症。蔡绍曦教授强调，GERD不一定存在食管炎症，许多有食管外并发症的患者没有GERD典型症状，因此，难治性哮喘患者在治疗前应仔细判断和思考。
难治性GERD的定义存在较大争议，大多数专家认为，采用一日2次PPI治疗无效或仅部分有效，才考虑为难治性GERD。其病因包括胃酸抑制不足，药物相关因素、用药时机和依从性（未严格遵从PPI用药时机、PPI治疗依从性差）、弱酸性或碱性反流（非酸性反流）、质子泵抑制剂（PPI）代谢差残留酸反流、反流高敏感、功能性烧心等。蔡绍曦教授重点讲解了非酸性反流和PPI代谢差残留酸反流两方面内容。
非酸性反流定义为pH＞4.0（即高于常规pH值监测中判定酸反流的阈值）的胃内容物发生反流。我国以pH 4.0作为临界值，将胃食管反流发作分为酸性和非酸性，其中弱酸性及弱碱性反流均被归入非酸性反流。大部分非酸性反流发作并不引起症状，有症状的非酸性反流患者通常表现为经抑酸治疗后仍有烧心和内容物反流。非酸性反流发作引起症状的确切机制尚不明确。有假说认为是由于食管下段的突然扩张刺激了食管的机械感受器所导致。非酸性反流发作主要出现在餐后，多发生于进食诱导的胃底膨胀后一过性食管下括约肌松弛时。在接受PPI治疗的患者中，治疗会改变反流物的酸度，反流物容量没有减少，导致GERD的食管交界处结构及动力异常（即食管裂孔疝、食管下段括约肌压力降低、一过性食管下括约肌松弛）状况并未改变。值得注意的是，在没有使用抑酸剂的患者中，如果摄入的食物在餐后中和胃酸，也可出现非酸反流。
蔡绍曦教授同时强调，GERD治疗失败还应考虑PPI疗效这一影响因素。PPI经肝脏细胞色素系统代谢，其中CYP2C19起主导作用。约5％的白人患者和超过10％的亚洲患者为CYP2C19纯合子突变（即慢代谢者），因此胃酸度的抑制作用可能更强。但在野生型纯合子患者（即快代谢者）中，PPI对胃酸度的抑制作用减弱，可能促使PPI治疗失败。PPI均为短半衰期药物，消除快，食物刺激使贮备质子泵进入分泌膜激活，这一过程若与PPI的吸收达峰相平行，则抑酸效果最有效。如果过早服药，质子泵激活时药物已大部分消除；如果过晚服药，质子泵激活时药物尚未充分吸收；最佳服用时间为餐前15~30 min。PPI给药频度也会对药效产生影响，在一定程度上，增加PPI的剂量所产生的效果弱于增加给药频度。
蔡绍曦教授指出，GERD和哮喘存在明确的相关性，但是GERD能够引起哮喘的直接证据却不多。神经反射学说认为，胃食管反流或食管酸灌注可通过刺激食管黏膜酸敏感受体兴奋迷走神经，反射性引起支气管痉挛，从而诱发或加重哮喘；气道炎症学说认为，进入呼吸道的酸性胃内容物刺激并损伤呼吸道黏膜产生炎症反应，使支气管的反应性增高。
另外，哮喘也可诱发和加重GERD。其原因为哮喘患者肺充气过度，使膈肌下降，食管下括约肌压力（LESP）降低，抗反流作用减弱；哮喘患者内源性一氧化氮（NO）水平显著升高，抑制食管下括约肌收缩；哮喘患者使用支气管扩张剂，如茶碱和β2受体动剂，可以增加酸分泌并降低LESP。
GERD相关哮喘可以通过临床表现、反流监测、经验性抗反流治疗及呼出气冷凝水测定电子鼻系统进行诊断，但均有相应的优点和缺点。（表1）
表1 GERD相关性哮喘的诊断方法和优缺点
目前已证实，胃食管反流病与反流性哮喘综合征相关。而患者可能尚未意识到其症状与GERD相关，因此临床医生应询问哮喘患者胃食管反流的食管和食管外表现。如果怀疑患者为食管外反流伴典型GERD症状，应启动胃食管反流的食管外症状诊断流程。（图1）
图1 胃食管反流的食管外症状诊断流程
目前，多项指南共识都推荐PPI经验性治疗用于GERD食管外症状。蔡绍曦教授介绍，对于哮喘合并无症状性GERD患者，不需要进行经验性PPI治疗；但是对于存在胃食管反流症状的中至重度哮喘患者，目前建议予PPI治疗。对于哮喘合并GERD患者接受PPI治疗后，需要进行PPI疗效的评估。
哮喘和GERD均改善
在PPI（一日2次）的3个月经验性尝试治疗联合针对GERD进行适当生活方式改变后，如果哮喘改善，则可以诊断为胃食管反流诱发性哮喘。经验性治疗成功是指呼气峰流速（PEFR）改善20%、哮喘症状改善20%或口服泼尼松剂量减少40%。如果经验性治疗成功，我们通常继续长期使用PPI治疗，但PPI剂量将减少到一日1次。如果使用较低剂量PPI时症状复发，那么重新开始一日2次的治疗。PPI剂量减少或停用的同时应密切监测哮喘控制情况。尚不清楚使用H2受体阻滞剂代替PPI是否可带来与之相当的对胃食管反流诱发性哮喘的控制作用。胃食管反流是慢性缓解性疾病，大多数患者需要长期治疗。
GERD改善但哮喘没有改善
对于GERD症状改善但哮喘症状及客观测量指标没有改变的患者，我们根据现行GERD治疗指南治疗其GERD。有可能是患者有胃食管反流但它没有诱发哮喘。在这种情况下，应根据常规指南治疗胃食管反流。
哮喘或GERD轻微改善或无改善
如果经验性治疗尝试不成功，即症状、PEFR或对全身糖皮质激素的需求无显著改善，可能哮喘不是由胃食管反流诱发，此时可停止胃食管反流治疗；也有可能是胃食管反流没有得到充分控制。为区分这些可能性，可在患者继续服用抗反流药物的同时实施24小时食管pH值检测。
最后，蔡绍曦教授总结，在诊断方面，临床医生在面对难治性哮喘患者时需要考虑众多可能的因素。GERD及肥胖的部分症状常与哮喘相似，需要注意GERD患者及肥胖患者患有哮喘的可能性以及哮喘患者患有GERD的可能性。在治疗方面，当患者对初始治疗方案不敏感时，需要考虑是否可能是哮喘共患病加重了哮喘，在治疗哮喘的同时积极治疗共患病。这部分患者可能对哮喘常规治疗方案不敏感，未来需要更加深入地对这部分患者进行机制和表型研究，实现精准治疗。
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