干细胞+CAR-T疗法，新策略1+1>2能否解决治疗费用高的问题？

作者：Dr.韦

CAR-T疗法给癌症治疗带来了革命性进展，随着上市钟声的敲响，科研和资本追逐的步伐变得更加紧凑，市场前景十分可观。根据Coherent Market Insights 分析，CAR-T疗法未来市场空间预计在350亿美元至1000亿美元之间。根据国内血液肿瘤的发病概率估计，国内CD19靶点的CAR-T疗法市场容量将达300亿元人民币/年。

然而，CAR-T疗法的费用似乎高于目前所有的上市药物，给技术的推广带来了很大的障碍。目前，科学家们正在通过完善细胞制备工艺以及改变T细胞的来源来降低CAR-T疗法成本。

针对制造工艺，目前已有解决方案登陆市场。全球第一条全自动、全封闭的临床级CAR-T细胞CMC生产线——博雅控股集团旗下的CAR-TXpress™平台能够大大提高CAR-T细胞的制备效率和降低制备成本，为CAR-T技术开发机构提供卓越的整体解决方案。

针对T细胞来源，北京大学生命科学学院邓宏魁教授在2017中国疾病细胞/生物治疗大会上表示，未来最理想的解决方法是采用iPSC来源的CAR-T细胞，这种方法能够满足CAR-T治疗的广泛应用。

诱导多能干细胞来源的CAR-T细胞

目前许多CAR-T疗法，包括已经上市的Kymriah 和Yescarta，采用的是自体来源的T细胞。这类T细胞有很大的缺点，如体外扩增数量有限、制备相对困难、制备周期长等。邓宏魁教授认为，CAR-T疗法昂贵，其中一部分原因在于自体来源的T细胞。

为了解决这个问题，科学家们正在开发通用型CAR-T疗法，即利用异体来源的T细胞来取代患者自体来源的T细胞。与自体CAR-T疗法相比，通用型CAR-T疗法在大规模生产和商业化领域具用更广阔的前景，不过同样也面临着很大的技术挑战，例如异体T细胞输入患者体内可能会引发排异反应，还可能产生移植物抗宿主病（GVHD）。

邓宏魁教授表示，iPSC来源的CAR-T疗法可能是未来的理想途径。基于iPSC的CAR-T疗法，首先要提取患者的T细胞，将T细胞重编程成为诱导多能干细胞（T-iPS细胞），对T-iPS细胞进行大量的、精准的基因修饰，再将基因修饰的iPS细胞分化成T细胞，最后回输到患者身上。这将是未来发展得十分迅速的领域。

新策略1+1>2

T细胞数量和T细胞的功能改造是当前CAR-T细胞治疗面临的两大局限性。临床治疗需要大量的T细胞，而传统体外培养系统产生的T细胞的增殖能力有限，无法满足临床需求。对于T细胞的功能改造，当前方法将患者的T细胞提取出来后再进行改造，事实上这个过程是不精确的，并且无法进行复杂的改造。邓宏魁教授认为，未来利用合成生物学和基因组技术对T细胞进行改造，理想的载体不是患者自身的T细胞，而是诱导多能干细胞。

这种方法具有显著的优势。人iPS细胞具有自我更新能力，能够在体外长期培养，可以在体外进行各种复杂和精确的基因改造；人iPS细胞具有分化为人体所有细胞类型的能力，可产生大量的功能性T细胞；患者来源的iPS细胞分化产生的T细胞重新移植给患者，不会引发免疫排斥反应。

除了上述显著优势，这种方法获取的T细胞是“年轻”的细胞，而不是患者体内被耗竭了的T细胞，另外还可以对iPS细胞进行改造，使其变成通用型细胞。

iPSC来源的CAR-T疗法目前正在研究中，科学家们正在努力克服如何获得多潜能干细胞和定向诱导分化等关键问题。随着科学研究的进展，相信未来iPSC来源的CAR-T疗法会带来福音。

展望

费用问题关系到CAR-T疗法能否造福更多有需求的患者。对于CAR-T疗法，无论是现阶段的自体T细胞，还是将来的异体来源T细胞和iPSC来源T细胞，都会涉及到制备工艺。这也是科学家们十分重视CAR-T细胞制备工艺的原因。未来，随着自动化技术在CAR-T疗法中的广泛应用，CAR-T疗法在临床治疗中会取得更大的突破，将会有更多患者受益。