2020 ESMO Asia与ESMO IO肝癌领域研究进展回顾
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近期欧洲肿瘤内科学会（ESMO）举办的两场学术盛会--2020年ESMO亚洲大会（ESMO Asia）及ESMO免疫肿瘤学大会（ESMO IO）拉开帷幕，同时带来一波学术热潮，我们精心为您挑选与梳理了肝癌领域的最新研究进展，带您感受ESMO浓郁的学术氛围！
百般红紫斗芳菲-晚期HCC免疫联合治疗研究结果陆续出炉
NO.1
（ESMO IO） 32P - Tremelimumab （T）联合Durvalumab （D）治疗方案在不可切除肝细胞癌（HCC）患者中具有低免疫原性和良好的安全性
前期一项II期研究（NCT02519348）提示，T联合D治疗不可切除HCC患者具有很好的获益，近期针对免疫检查点抑制剂的研究数据显示，抗药抗体（ADA）能够降低药物疗效，基于此，研究者评估了此种疗法的免疫原性和安全性。
研究纳入332名索拉非尼不耐受的不可切除HCC患者，随机分为T（300mg）+D组、D单药组，T单药组和T（75mg）+D组，观察各组耐受性和安全性，并用电化学发光法检测定ADA水平。治疗相关不良事件（TRAE）和出现ADA（ADA+）发生率见表。
本研究结果提示，D和T的免疫原性极小。针对D或T的ADAs较少，持续时间短（＜16周），滴度低，表明对安全性或有效性的影响较小。
NO.2
（ESMO-ASIA）177P - 不可切除HCC患者一线仑伐替尼联合PD-1抗体治疗后器官特异性反应
该研究是复旦大学中山医院樊嘉院士主持的一项回顾性研究，评估了不可切除HCC患者一线仑伐替尼联合PD-1抗体治疗后器官特异性缓解率（OSRR）。结果显示，60例肝内肝癌并伴有大血管癌栓（MVTT）肝癌患者的客观缓解率（ORR）为33.3%，中位无进展生存时间（mPFS）为7个月，总生存期（OS）未达到。伴有MVTT患者的OSRR为54.5%，肝内肿瘤为32.8%。伴有MVTT的13例患者具有较好的应答率，其中6例患者治疗后进行了手术切除，4例患者病理学完全缓解。研究显示，仑伐替尼联合PD-1抗体治疗伴有MVTT的患者具有更好的应答，部分伴有MVTT患者治疗后有降期进行手术的机会。
原发肝内肿瘤和伴有MVTT患者的OSRR（研究者评估和独立影像学评估，RECIST1.1）
注：CR完全缓解；IIR 独立影像学评估；INV 研究者评估；MVTT 大血管癌栓；OSDCR 转移性疾病总控制率；PD 疾病进展；PR 部分缓解；SD 疾病稳定
仑伐替尼联合PD-1抗体治疗后，肝内肿瘤和伴有MVTT患者的疗效对比。（A为研究者评估，B为独立影像学评估）
NO.3
（ESMO-ASIA）182P - 仑伐替尼联合PD-1抗体对比仑伐替尼单药治疗晚期HCC真实世界研究
这是一项来自南方医科大学南方医院的回顾性观察性研究。仑伐替尼联合PD-1抗体组及仑伐替尼单药组分别纳入22例无法手术的HCC患者。联合组和单药组平均随访时间为6.6月和5.3月，BCLC分期C期患者分别占81.8和90.9%。联合组ORR和疾病控制率（DCR）高于单药组（见下图），mPFS分别为12.1和8.9个月。联合组最常见的不良事件（AE）为高血压（22.7%），食欲下降（18.2%）和谷丙转氨酶（ALT）升高（13.6%），单药组是ALT升高（31.8%），蛋白尿（18.2%）和食欲下降（18.2%），没有观察到意外的安全信号。
由此可见，仑伐替尼联合PD-1抗体治疗HCC具有良好的疗效和耐受性，相比单药联合组具有更高的ORR，DCR和更长的PFS；真实世界中HCC患者的基线与随机对照研究（RCT）中患者的基线特征不同，可为临床使用联合疗法提供更多的数据支持。
NO.4
（ESMO-Asia）LBA2 - 信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌（ORIENT-32）
ORIENT-32研究对信迪利单抗联合贝伐珠类似物对比索拉非尼一线治疗晚期HCC进行了探索。纳入初治的不可切除或转移性HCC患者，随机2:1入组接受信迪利单抗+贝伐珠类似物（N=380）或索拉非尼（N=191）治疗。联合治疗组对比索拉非尼组疗效结果显示：mOS未达到vs 10.4个月，p
两组经独立委员会评估的ORR分别为20.5% vs 4.1%，P
安全性方面，联合治疗组对比索拉非尼组3~4级AE发生率为54.5% vs 47.0%，严重AE为32.4% vs 19.5%，导致治疗中止或退出试验的比例也是联合组更高（49.5%、13.7% vs 40.5%、5.9%）。
NO.5
（ESMO-Asia）170P - 信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期肝癌
此为一项单臂、Ⅱ期研究，纳入20例晚期不适合根治性手术和/或局部治疗的HCC患者，无既往系统治疗，接受信迪利单抗200mg D1 Q3W联合安罗替尼12mg D1-14 Q3W，直至疾病进展或不耐受。14例可评估患者的结果显示：ORR 42.9%（1例CR、5例PR），DCR 92.9%。mDOR尚未达到。6个月PFS率为78.8%，mPFS及mOS均尚未达到。如下图所示。
该联合方案中位治疗时间为5.3个月。安全性上，最常见治疗相关不良事件（TRAE）为1-2级，无4/5级TRAE发生。7例患者需降低安罗替尼剂量（4例降到10mg，3例降到8mg）。TRAE未导致治疗终止。
金风玉露一相逢-HCC免疫/靶向治疗与局部治疗强强联合
NO.1
（ESMO-Asia）171P-TACE+仑伐替尼对比TACE+索拉非尼治疗伴门静脉癌栓（PVTT）的肝癌患者
这是一项开放、单中心、前瞻性、随机对照研究，探索了经肝动脉化疗栓塞术（TACE）联合仑伐替尼对比TACE联合索拉非尼治疗伴PVTT（I-IV型）的不可切除HCC患者的疗效和安全性。本研究入组64例未经治疗的晚期HCC患者，以1:1比例随机分配至TACE+仑伐替尼组（n=32）和TACE+索拉非尼组（n=32）。结果显示，TACE+仑伐替尼组患者的中位肿瘤进展时间（mTTP）显著长于TACE+索拉非尼组（4.7个月vs 3.1个月，P=0.041）。TACE+仑伐替尼组的mOS在数值上更优于TACE+索拉非尼组（14.5个月vs10.8个月P=0.18）。TACE+仑伐替尼组的ORR显著高于TACE+索拉非尼组（53.1% vs 25.0%，P=0.039）。两组治疗相关的严重不良事件（n=5 vs 4），包括4例胃肠道出血和5例腹部感染，两组的停药和减少药物剂量的发生率相似，且在研究期间没有出现治疗相关的死亡。
TACE+仑伐替尼组和TACE+索拉非尼组的TTP（A）和OS（B）
NO.2
（ESMO-Asia）172P-仑伐替尼、特瑞普利单抗和HAIC三药联合方案，对比仑伐替尼单药治疗晚期HCC的疗效和安全性
这是一项回顾性真实世界研究，旨在评价仑伐替尼、特瑞普利单抗和肝动脉灌注化疗（HAIC）三联方案，对比仑伐替尼单药方案一线治疗晚期HCC的疗效和安全性。研究共纳入157例晚期HCC患者，分别接受仑三药联合方案（N=71）或伐替尼单药（N=86）治疗。研究结果显示，三药联合组有更长的PFS（11.1个月vs 5.1个月，p
RECIST标准和mRECIST标准评价的缓解率
NO.3
（ESMO-Asia）179P - 瑞戈非尼联合TACE治疗既往接受过系统治疗的不能切除HCC的安全性和有效性初步探索
此项研究共入组38例接受索拉非尼和/或仑伐替尼治疗后进展的HCC患者，入组后患者先接受TACE治疗，首次TACE后约5-7天，患者开始服用瑞戈非尼（口服，服用3周，停1周）。所有患者定期随访，TACE按需重复。截至目前，本研究中位随访时间为6.4个月，mOS为14.3个月。mPFS和mTTP分别为7.4个月（95％CI：3.0-11.8）和9.1个月（95％CI：5.4-12.8）。在所有研究人群中，AE的总发生率为47.4％，最常见的AE为手足综合征（15.8％）。3/4级AE的发生率为15.8％，5例患者因药物无法耐受而停止治疗，术后无患者发生严重并发症。
本研究是瑞戈非尼联合TACE二线治疗不可切除HCC的真实世界研究，表明在经索拉非尼和/或仑伐替尼治疗后进展的HCC患者中，瑞戈非尼联合TACE全身性治疗仍具有一定的临床有效性，且耐受性良好，但本研究为回顾性小样本研究，需要进一步的前瞻性大规模研究来进一步验证研究结论。
暖雨晴风初破冻-围手术期治疗成果曙光初现
NO.1
（ESMO-Asia）176P-仑伐替尼辅助治疗对切除或消融后AFP高残留HCC患者肿瘤复发的影响
手术切除可用于治疗BCLC B/C期HCC患者，但部分患者术后可发现残留升高的甲胎蛋白（AFP），且AFP残留患者复发率高。这项单中心回顾性研究纳入83例HCC患者病例，这些患者在切除或射频消融后获得影像学完全缓解，但术后8周AFP残留量>20 ng/ml，并分别接受仑伐替尼治疗（n=22），TACE辅助治疗（n=25）及无其他治疗对照（n=36）。另有一组接受R0切除（术后AFP阴性）的患者也包括在内（n=22）。AFP应答定义为仑伐替尼给药后降至20ng/ml以下。所有患者的中位随访时间为12个月。与对照组相比，仑伐替尼治疗组的中位无复发生存期（mRFS）为17.37个月，对照组为10.43个月（P=0.28）。在接受仑伐替尼治疗的患者中，45.5%（10/22）的患者出现AFP应答。仑伐替尼组AFP应答亚组与AFP无应答亚组相比有显著的RFS获益，mRFS分别为未达到和5.4月（p=0.001）。仑伐替尼AFP应答亚组mRFS未达到，对照组10.4个月，TACE组9.4个月（P=0.044）。仑伐替尼AFP应答亚组的RFS与R0组相似，两组均未达到RFS的中位数（P=0.249）。
仑伐替尼作为辅助治疗可以延长患者的RFS，同时获得的AFP应答可能与R0患者的RFS相似。因此，AFP应答可能提供一个生物标志物来预测在这种情况下对仑伐替尼的反应，在前瞻性试验中进一步研究生存结果是有必要的。
NO.2
（ESMO-Asia）174P - PD-1抗体联合TKIs在伴MVI HCC患者转化治疗的真实世界研究
根据指南推荐，HCC伴大血管侵犯（MVI）患者一般建议进行全身系统治疗，而一些数据显示R0切除术比局部治疗可提高生存率。在癌症免疫疗法的背景下，使用免疫检查点抑制剂的转化疗法可能会使这些患者受益。本研究报告了PD-1抗体与酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）联合用于伴有MVI的HCC转化治疗的前瞻性真实世界研究。入组39例HCC伴MVI患者，其中35例接受了联合疗法（初发HCC患者31例，局部治疗后复发患者4例），最终共有33名患者可评估。研究结果显示，基于影像学的成功转换率为42.4％（14/33）。没有观察到超过III级的并发症或术后死亡率。在7.2个月的中位随访时，mPFS为3.9个月，mOS为6.5个月。在所有可评估患者中，病理进展（pPD）患者的预后更差。
PD-1抗体联合TKIs治疗晚期肝癌安全有效，是一种合理、有前景的转化治疗方案。此外，病理检查可以确认疗效评估，更准确地指导后续治疗。
小荷才露尖尖角-肝癌治疗新疗法探索正在火热进行中
NO.1
（ESMO IO） ADP-A2AFP SPEAR T细胞疗法治疗HCC的安全性及抗肿瘤活性
这是一项用于评估接受HLA-A*02限制性AFP肽亲和力增强自体SPEAR T细胞（ADP-A2AFP）治疗的HCC患者安全性和抗肿瘤活性的Ⅰ期研究。全球肝癌发病率持续上升，针对中晚期的肝癌患者仍然以药物系统治疗为主，免疫和TKIs组合正在改善晚期HCC的生存率，但仍需探索新的方法。SPEAR T-Cells是特异性肽增强亲和力受体，是一种基于TCR识别的、通过增强自然免疫系统来靶向肿瘤的治疗方式。本研究已入组20例患者，入组主要标准包括HLA-A*02:01+或HLA-A*02:642+，血清AFP水平> 400ng /ml，或通过免疫组化检测≥20%的HCC肿瘤细胞中≥1+染色来证明肿瘤AFP表达。根据不同剂量进行分组，如下图。
ADP-A2AFP不同剂量组
研究结果显示，最常见的任何级别AE为白细胞减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。大多数AE与接受细胞毒性化疗和/或肿瘤免疫治疗常见AE一致，尚无ADP A2AFP诱发肝毒性的明确证据。四级以上TRAE为白细胞减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少，治疗相关的严重AE（SAE）为细胞因子释放综合征（CRS）、输液相关反应和中性粒细胞减少。
1组2例SD（100%），2组3例SD（100%），3组和扩展组1例CR（25%），1例SD（25%），2例PD（50%）。在开始的30天内，有几例患者的AFP短暂降低，完全缓解与AFP持续减少有关。ADP A2AFP SPEAR T细胞的效应持久性呈剂量依赖性。
NO.2
（ESMO IO） 27P - 肝癌TCR免疫治疗临床相关靶点探索
免疫治疗在晚期肝癌患者中的应答率普遍较低，这表明需要新的方法来改善目前的临床应答。该研究的主要目标是确定可以作为肝癌患者T细胞免疫治疗的临床相关靶点的突变。对3例接受肝移植的晚期肝癌患者的肿瘤用Illumina TruSight Oncology500平台进行测序。3例患者分别检出16个、13个和7个位居前列的体细胞突变。其中发现了CTNNB1等驱动癌基因以及PIK3CA、CDKN2A和KMT2C等高频率肝癌相关基因的“热点”突变。对于每个常见的HLA等位基因，如A*01、A*02、A*03、B*07和C*03，确定了4到12个高预测结合亲和力的多肽。对这些突变的免疫学测试和特异性T细胞受体的鉴定仍在进行中。这些数据为进一步探索T细胞免疫治疗靶点及新型免疫治疗药物的开发提供了一定的方向。
Illumina Trusight Oncology 500平台确定的排名最高的体细胞突变
“热点”所在的驱动癌基因，识别出的突变带有下划线并标有星号（*）。
从以上研究来看，目前肝癌的治疗已经进入到免疫联合治疗的时代，免疫联合TKIs、免疫联合免疫、免疫联合局部治疗等都取得了一定的疗效。2019年中国国家药监局（NMPA）批准上市的新一代PD-1抗体替雷利珠单抗，是一款对Fc段进行了改造，减少Fc段与FcγR+效应细胞结合，避免了抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP），从而提高其抗肿瘤活性。替雷利珠单抗在肝癌领域也正在进行免疫联合研究的探索，替雷利珠单抗联合仑伐替尼及替雷利珠单抗联合TACE在晚期HCC一线治疗的临床研究正在进行中，静待其开花结果，为免疫联合治疗锦上添花。另一方面，免疫治疗也逐渐从晚期系统治疗前移到围手术期的探索，拓展围手术期应用，着眼肝癌治疗全过程。但是安全性仍是选择治疗方案时的重要考虑因素，如何提高疗效并降低AE的发生率，科学的预测和管理AE是未来的方向之一。肝癌治疗之路漫漫且长，必将上下求索之！
参考资料：
ESMO官网：https://www.esmo.org/
本文章仅为科学信息交流之目的，仅供医疗卫生专业人士参考使用，内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药品说明书。