​久咳不愈？当心「胺碘酮」慢慢杀死你的肺！

警惕！不止胺碘酮，这些药也有肺毒性！

间质性肺疾病（Interstitial Lung Disease，ILD）又称为弥漫性实质性肺疾病（Diffuse Parenchymal Lung Disease，DPLD），是以弥漫性非特异性肺泡炎症和纤维化为主要病理特征的一组异质性疾病，患者常因持续性干咳及进行性劳力性呼吸困难而严重影响日常生活和工作。

引起ILD的可识别病因包括自身免疫性结缔组织病、职业及环境因素暴露（无机/有机粉尘）、药物肺毒性、放射性肺损伤、某些特殊病原体感染等。其他间质性肺炎包括特发性间质性肺炎、结节病、罕见间质性肺疾病等。各种病因引起的ILD具有相似的临床、影像学、生理或病理特征，诊疗过程中需要临床医生全面、系统地进行鉴别。

这里，分享一例精彩的ILD患者的诊疗过程，同时，也为各位临床医生提供ILD患者的临床基本诊疗思路，值得广大青年医师借鉴、学习。

一、久咳不愈、呼吸进行性加重，是何原因？

患者是一位77岁的老年男性，物理系退休教授。

▎主诉：咳嗽、咳痰伴活动后气促1月。

▎现病史：1月前（2019-08）无诱因出现咳嗽、晨起咳少量白痰，伴活动后气促，症状较轻，否认发热、胸痛、咯血、少尿，否认关节痛、皮疹等。后咳嗽、咳痰症状持续不缓解，活动后气促逐渐加重，于当地医院先后予头孢克洛1片，口服，1天3次×3d抗细菌，接着在利巴韦林×5d抗病毒治疗后，症状仍无改善。

进一步就诊于我院（复旦大学附属中山医院），完善胸部CT提示：双肺多发炎症伴纵膈淋巴结轻度肿大。血常规：单核细胞轻度升高（0.87×10⁹/L）；脑钠肽（BNP） 224.8pg/mL，心肌肌钙蛋白T（cTnT） （-），血肌酐（SCr） 93μmol/L。

先后予左氧氟沙星0.5g，1天1次，静脉输液×4d，头孢吡肟2g，1天1次；然后予以莫西沙星0.4g，1天1次，静脉输液×2d。咳嗽咳痰仍持续存在，活动后气促逐渐加重，为进一步诊治收住入院。

既往于8月前发现房颤，长期服用胺碘酮治疗0.2g，1天1次，及利伐沙班15mg，1天1次抗凝治疗；3年前行前列腺癌根治术，40年前诊断甲肝，已治愈。否认其他疾病史、过敏史、吸烟饮酒史。退休前工作中主要接触高分子材料，无石棉、矽等粉尘接触史。

▎查体：生命体征平稳，心率64次/分，律齐，全身浅表淋巴结无肿大，双肺呼吸音粗，可闻及散在湿罗音（双上肺尤甚），其余心肺腹查体无特殊，双下肢无水肿。

▎实验室检查：血常规、肝肾功、cTnT、BNP均在正常范围；血沉轻度升高（24 mm/h）；乙肝五项（-）；肿瘤标志物：细胞角蛋白-19片段 4.6ng/mL，其余癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原199（Ca-199）等均为阴性；免疫学指标：类风湿因子（-），抗核抗体（ANA）抗体谱（-）；血气分析：血氧分压（PaO₂）68mmHg，动脉血二氧化碳分压（PaCO₂ ）35mmHg，血氧饱和度（SpO₂ ）94%。

病原学检查：白色念珠菌（+）；血清G试验、GM试验、隐球菌荚膜抗原均（-）；结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT）弱阳性。

心脏彩超未见异常；Holter（24小时动态心电图）提示房颤和频发室早。

肺功能提示轻度限制性通气功能障碍，舒张试验可疑阳性。

胸部CT平扫见双肺弥漫性间质改变，主要表现为网格影、磨玻璃影及部分区域支气管牵拉性扩张（图1）。

图1  胸部CT平扫

追溯患者既往外院胸部CT：可见双下肺轻度间质改变（图2）。

图2  胸部CT平扫

二、ILD如何诊断？5大要点助鉴别

1. ILD初步诊断思路

患者老年男性，以咳嗽、咳痰、进行性呼吸困难为主要表现，CT提示双肺弥漫性间质改变。初步诊断需要从以下几个方面进行鉴别（表1）：

表1  ILD的鉴别诊断（点击可看大图）

该患者既往有非常明确的长期胺碘酮服用史，综合相关临床资料，诊断首先考虑为：胺碘酮相关性肺间质病变。

2. 治疗及预后随访

• 予停用胺碘酮，加用索他洛尔控制心率。

• 甲强龙40mg，静脉输液，1天1次×5d；序贯为甲泼尼龙36mg，口服，1天1次；阿奇霉素0.5g，静脉输液，1天1次，以及化痰、补钙、护胃等治疗。

• 18天后门诊随诊，患者活动后气促明显改善。复查胸部CT：双肺炎症明显吸收好转（图3）。血气分析：PO₂ 81mmHg，PaCO₂ 38mmHg，SpO₂ 96%。

因患者长期服用利伐沙班，故未行支气管镜检查。但该患者症状及影像学病灶出现时间与胺碘酮使用之间有明确的先后顺序，停用胺碘酮、全身激素治疗后咳嗽、咳痰、呼吸困难症状明显好转，肺部病灶明显吸收、低氧血症改善，临床特征符合胺碘酮相关肺间质改变，诊断比较明确。

图3 随访CT

三、不止胺碘酮，这些药也有肺毒性！

胺碘酮是一种碘化的苯并呋喃衍生物，临床常用于抑制室性及室上性快速性心律失常。口服吸收较缓慢，吸收后主要分布于脂肪等含脂丰富的组织，最终经肝脏代谢消除。

胺碘酮的不良反应包括：肺毒性、光敏感性、皮肤角膜色素沉积、甲状腺功能异常、肝功能异常、骨髓抑制等。其中胺碘酮相关的肺毒性以间质性肺炎最为常见，但也可导致机化性肺炎、急性呼吸窘迫综合征、弥漫性肺泡出血等，孤立性肿块、肺结节及胸腔积液较少见。

胺碘酮相关ILD的危险因素包括：剂量＞400mg/d、累积剂量高、用药时间＞2月、高龄，存在基础肺疾病、胸部手术、肺血管造影。文献报道胺碘酮相关肺毒性多发生于治疗后2月，也有发生于治疗后2-3周的报道，发生率为1%-5%，与剂量相关；60岁以上患者及服用胺碘酮6-12个月的患者发生肺毒性的风险最高。

临床主要表现为干咳、呼吸困难、发热、胸膜炎性胸痛、体重减轻，查体可闻及双肺吸气相爆裂音（Velro啰音），肺功能常表现为限制性通气障碍及弥散功能下降。影像学可见局灶性或弥漫性网状影或磨玻璃影，可为迁移性改变。

胺碘酮相关ILD的诊断主要依据明确的用药史，包括用药剂量及用药时长，影像学见用药后新发的磨玻璃或网格影，并排除其他原因所致的间质性肺疾病。停用胺碘酮后症状及影像学改善则诊断基本明确。

病理学主要表现为非特异性间质性肺炎（伴单个核细胞浸润），II型细胞增生、间质水肿纤维化、以及充满脂质的肺泡巨噬细胞——泡沫细胞，泡沫细胞为胺碘酮相关ILD的特征性表现，但病理不是药物相关肺毒性的诊断所必须。

治疗方面，首先须停用胺碘酮；除了一些症状轻微、氧合正常的患者可予以观察，其余患者均建议全身糖皮质激素治疗（泼尼松40-60mg，1天1次，2-6月后缓慢减量至停药）。

部分患者存在复发风险，复发可能与胺碘酮蓄积于脂肪组织，半衰期长有关（T1/2 45d），若发生复发，建议糖皮质激素恢复至最近有效剂量。一般不建议病情好转后再次使用胺碘酮。

3/4患者停药后预后良好，无论是否使用糖皮质激素，病情都能稳定或得到改善。

除胺碘酮外，其他可引起肺间质改变的药物见下表（表2）

表2  导致药源性间质性肺炎的常见药物

抗菌药	呋喃妥因、柳氮磺吡啶
抗炎药	阿司匹林、依那西普
抗心律失常药物	胺碘酮、血管紧张素转化酶抑制剂（AECI）
抗肿瘤药物	吉非替尼、埃罗替尼
生物制剂	利妥昔单抗、贝伐单抗
其他	利妥昔单抗、贝伐单抗

总结

• 某些药物毒副反应根据用药史及症状出现的时间先后、患者的临床易感性、再次用药后症状复发、停药后好转等表现可基本建立诊断，病理不是药物相关肺毒性的诊断所必须。
• 胺碘酮相关肺毒性是临床常见的药物不良反应，发生概率较高，临床医生在ILD诊断环节需详细询问病史及用药史。
• 药物相关ILD的治疗关键是及时停药，以避免药物肺毒性发展至不可逆转阶段。
• 临床医师应对常用药物的不良反应有清晰的认识，以尽量减少、避免及快速识别药物不良反应所致的临床事件。