【文献快递】自闭症的手术和放射外科
《Stereotacttic and Functional Neurosurgery 》2021年9月2日在线发表西班牙Hospital Ruber International的Cristina V Torres, Nuria Martínez, Marcos Ríos-Lago,等撰写的《自闭症的手术和放射外科：10例患者的回顾性研究。Surgery and Radiosurgery in Autism: A Retrospective Study in 10 Patients》（ doi: 10.1159/000516963.）。
简介:
患有自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)亚群患者，表现出自我或异性攻击（self or heteroaggression），控制障碍发作（ dyscontrol episodes），其他则有强迫症(OCD)情况；其中一些人对药物和行为治疗有抵抗性。我们描述了一组接受射频脑部毁损或立体定向手术和伽玛刀(GK)放射手术联合治疗的患者的长期预后。
自闭症谱系障碍(ASD)患者的交流、互动和行为方式可能与大多数其他人不同，他们的学习、思考和解决问题的能力可能是天赋的，也可能是有严重问题的（their learning, thinking, and problem-solving abilities can range from gifted to severely challenged）。尚无治愈ASD的方法;早期干预可改善患者预后。 最常用的控制症状的药物有抗精神病药、α -肾上腺素能激动剂、苯二氮卓类、抗癫痫药和情绪稳定剂（antipsychotics, alpha-adrenergic agonists,benzodiazepines, antiepileptic, and mood stabilizers）；还有一些疗法，如“应用行为分析（Applied Behavioural Analysis ）”，已经显示出其疗效。然而，尽管有所有可用的治疗方案，50%的患者，特别是低智商（low intelligence quotient）的患者，症状的演变是阴性的。当患者表现出不受控制的自我攻击（self-aggression）、异性攻击（heteroaggressiveness）和非常严格的重复性活动（very restrictive repetitive activities,）时，其管理往往非常困难，导致患者及其亲属的生活质量显著下降。在极端情况下，由于存在自残或伤害照顾者的风险（the risk of self-harm or injury to caregivers），不可能与家庭同居（cohabitation with the family is impossible），需要进入医疗机构接受机械性约束。持续的机械约束与许多风险有关，生命质量和寿命显著下降。
尚不完全清楚ASD的病理生理基础，尽管已经确定了某些遗传和环境因素；对脑代谢的神经生理学和影像学研究表明，脑连通性的改变导致对外界刺激的异常反应。这些异常最初被描述为连接减少，特别是在半球间连接，尽管最近的研究根据个体患者似乎指出有连接增加和连接的动态变化（increased connectivity and a dynamic variation in connections）。例如，一些磁共振成像(MRI)的波谱报告显示，视觉活动记录与视觉皮层的谷氨酸水平之间存在密切联系（a close link between visual activity recordings and glutamate levels in the visual cortex），在ASD中谷氨酸水平升高，提示抑制性信号中断（an interruption in inhibitory signalling）。区域代谢和静息（regional metabolism and resting MRI）MRI的其他研究也表明，ASD组的整个额叶、内囊(IC)、顶叶背侧、丘脑和杏仁核的双侧白质值高于正常发育的儿童组的（that values in the ASD group are bilaterally higher in the white matter of the entire frontal lobe, the internal capsule (IC), the dorsal parietal lobe, thalamus, and amygdala than in typically developing children）。
几十年来，对保守治疗无效的ASD和严重行为障碍患者一直采用手术治疗。除其他毁损靶点外，内囊（IC）、下丘脑后内侧（posteromedial hypothalamus）和杏仁核（posteromedial hypothalamus）已被用于治疗难治性攻击性（refractory aggression），达到80%的症状控制，当时的可接受并发症发生率（acceptable complication rates for the time）。在随后的几年里，应用立体定向技术和放射外科，使用现代和精确的方法和适当的评估量表，在高度专业化的中心继续进行毁损手术。结果是令人满意的，尽管文献很少，该系列包括ASD和其他病因的病理性攻击病例（cases of pathological aggression by ASD as by other aetiologies）。此外，目前尚无射频与放射外科毁损相结合的研究，在现有的射频毁损研究系列中，除攻击性外，对ASD患者其他症状的疗效未见报道。因此，我们研究的目的是描述立体定向手术，接着伽玛刀(GK)放射外科治疗具有病理攻击性、强迫思维和强迫行为的ASD患者的手术疗效和安全性（the surgical outcome and the efficacy and safety of stereotactic surgery,followed by Gamma Knife (GK) radiosurgery, in ASD patients with pathological aggressiveness, obsessive thoughts, and compulsions）。
方法:
回顾我院收治的10例具有病理进袭性和强迫症（OCD）的ASD患者的病历资料，这些患者均接受射频毁损和/或使用GK放射外科治疗。
这是一项由当地伦理委员会批准的回顾性研究。我们选择所有在我医院治疗的严重和难治性攻击和强迫症(OCD)的ASD(自闭症）患者（all the ASD patients treated for serious and refractory aggressiveness and obsessive-compulsive disorder），随访至少2年。
入选标准
·至少由2名分开的独立的精神科医生/神经科医生诊断ASD，具有严重的耐药性攻击和强迫行为，且至少5年；
·患者在适当的时间和剂量接受至少5种精神药物治疗，包括抗精神病药、α -肾上腺素能激动剂、苯二氮卓类、抗癫痫药和情绪稳定剂，并接受特定的心理治疗，临床恶化呈进行性。
·整体功能评估得分低于21，父母关注问卷(Parental Concern Questionnaire，PCQ)得分高于33，儿童耶鲁-布朗自闭症谱系障碍的强迫症量表（Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale for Autism Spectrum Disorder，CYBOCS-ASD)评分超过20。
·患者已通过射频和/或GK（伽玛刀）对内囊（IC）、杏仁核、扣带回和/或终纹（amygdala, cingulate gyrus, and/or stria terminalis）进行手术治疗。
术前评价
所有患者都接受了DTI（弥散张量成像） MRI检查以评估他们的基线连通性。我们在杏仁核较大的半球进行了最初的毁损（initial lesions in the hemisphere where the amygdala was larger）。
所有患者术前均采用外显攻击量表(The Overt Aggression Scale，OAS)、父母关注问卷(PCQ)和儿童耶鲁-布朗自闭症谱系障碍的强迫症量表（CYBOCS-ASD）。由神经外科、神经内科、精神科等多学科组成的小组决定了患者的最终决定。当地伦理委员会对每个病例进行评估，并根据慢性、病情严重程度和保守治疗的难治性批准手术治疗。在所有病例中，均获得了家人、照顾者和患者所属协会的知情同意，以支持其手术治疗(图1)。
图1。说明在手术前选择和管理病人所使用的方案的流程图。
GAF，功能的整体评估;PCQ:父母关注问卷;ASD，自闭症谱系障碍;YBOCS，耶鲁-布朗强迫量表。
外科处理
射频
全麻下术前安装，8例采用Leksell G，后2例采用Vantage立体定向框架，后行MRI检查。这些轨迹是使用Ruber国际医院功能神经外科开发并获得专利的软件进行规划(2.0版本;Cabrera & Rey,, 2006)，将新的MRI在立体定向条件下与以前的MRI和示踪成像（tractography）融合(图2a)。
内囊毁损术（the capsulotomies）的坐标为双侧中线x-19- 21mm, y-0和z-0，这大致对应于壳核后部区域水平处的内囊中部区域（corresponds approximately to the middle area of the capsules at the level of the posterior region of the putamen）。对于杏仁核毁损术（the amygdalotomies）、扣带回毁损术（cyngulotomy）和终纹毁损（stria terminalis lesions），我们通过直接可视化确定中点。所有患者均根据血管顺序选择电极进入点避开血管。在距离靶点0、2、3和5 mm处，用单极电极(直径2 mm，长度4 mm)在70℃(每个病灶90秒)下进行内囊毁损术。在距靶点0和2 mm处对杏仁核、扣带回（cyngulum）和终纹进行热毁损（The thermo-lesions）(使用相同的参数)。我们通过2个双侧额部钻孔（frontal burr-holes）引入电极行终纹、扣带回和内囊毁损术，通过颞叶入路，进行杏仁核毁损。在术后即刻期间，在全身麻醉的情况下，患者接受计算机断层扫描以确定毁损的正确位置和无并发症。患者平均住院3天后出院。
伽玛刀放射外科治疗
用(Perfexion型)伽玛刀装置实施照射。使用T1 MRI全脑体积图像和以杏仁核和扣带回为中心的T2轴位和冠状位切片定位靶区。放射外科杏仁核毁损术（Radiosurgical amygdalectomy）的覆盖剂量为24Gy，等剂量线为50%(图2b)。对于扣带回毁损（the cingulate gyrus lesion），我们使用4 mm准直器2个靶点，在其前部最大剂量为120 Gy。患者经临床观察2 小时后，于治疗当天出院。
术后随访
第一次随访在术后15天进行，第一年每3个月进行一次，由神经外科、神经病学和/或精神病学作评估。在后续治疗中，根据患者的临床情况，进行了第2、3次手术或GK伽玛刀治疗。在所有患者中，射频或照射应用于终纹、杏仁核和单侧扣带回。
每次随访均采用YBOCS、OAS和PCQ量表进行评估。在术后6个月和1年进行磁共振成像，然后每年进行一次，直到最后一次治疗后的第5年，如果可能的话，同时进行神经心理学评估。如果患者无法返回我科，则当地行MRI检查，并将图像发送到我科(图2c)。
图2。a T1加权冠状位磁共振成像显示在立体定向条件下使用专利软件“Stereonauta”进行左侧杏仁核毁损术的计划轨迹。EA:入口点。AI:人工智能:靶点在左侧杏仁核的中心。
b放射外科杏仁核毁损术计划，显示在等剂量腺为50%时，覆盖剂量为24Gy。c T1加权矢状位MRI显示，在治疗1年后，我们的一例患有自闭症、抵抗性攻击性和强迫症（OCD）患者接受了放射外科内囊毁损术。OCD,强迫症;MRI，磁共振成像。
结果:
10例患者在术前和末次随访时相比，症状明显减轻(PCQ 39.9和33，OAS 11.8和5，CYBOCS-ASD 30.4和20);p <0.005,但除2例外，所有病例均需要1次以上的治疗才能维持这种改善。
表1。我们研究系列有药物抵抗攻击性和强迫症的ASD患者的临床特征。
图3。在我们的一系列ASD患者中，显示攻击性和强迫性量表得分的演变图表。CYBOCS-ASD——自闭症谱系障碍儿童的耶鲁-布朗强迫量表；ASD，自闭症谱系障碍；OAS，外显攻击量表；PCQ，父母关注问卷。
图4。在Brainlab工作站使用Elements DTI（弥散张量成像元素）进行确定性示踪成像。双侧追踪内囊（IC）、杏仁核、扣带回和中部前脑束（mid forebrain bundle）。在对体积运动进行涡流校正（Eddy-current correctionfor bulk motion）后，将B0序列联合配准到T2W高分辨率解剖成像中。FA设置为0.2，最小纤维长度为4毫米。a这是与9号患者术前左侧结构和传导束相对应的三维重建。b同一患者右侧主要研究结构和传导束的三维重建。对于内囊（IC(）紫红色)，我们在术后MRI中，在射频病灶周围的冠状位和轴位切片上为每个患者绘制两个ROI，并且在术前MRI中，我们在相同解剖区域设置了相似的ROI。在轴位切片上使用单个ROI (125 mm3)，在腹侧被盖区（the ventral tegmental area,），在最宽的红色核直径(红色)水平上获得MFB。前缘和外侧缘分别为同侧乳头体和丘脑底核内侧缘。IC、内囊;FA，部分各向异性;ROI，感兴趣的区域;MRI,磁共振成像。
表2。术前和术后行为评分的差异.
讨论
在我们的10例具有治疗抵抗性攻击和强迫症发作的ASD患者中，射频和GK（伽玛刀毁损）内囊（IC）、杏仁核、扣带回和终纹是安全的，并带来症状控制。这种改善是客观统计的，显著减少他们的心理测量量表。据我们所知，这是第一个评估射频和GK毁损在与ASD相关的攻击性和病态强迫症中的有效性和安全性的研究。
在文献中，有一些研究描述内囊毁损术和其他脑区射频毁损治疗攻击性ASD的疗效，虽然该系列研究总是包括由于各种病因导致攻击性的患者。此外，之前的研究只评估了这一症状，而没有考虑与自闭症谱系相关的其他严重行为改变。García-Muñoz等人发表的最新研究报告称，12例难治性攻击性患者(3例ASD患者和1例Asperger综合征患者)有显著改善。5例下丘脑及双侧杏仁核毁损术后3年，其余单侧杏仁核毁损术后3年，成功率为100%。根据作者的观点，当在运动优势侧对侧进行时，双侧病变带来的获益与单侧病变相同。在我们的系列研究中，复发后对侧毁损有效地控制了症状。还有其他较近期的研究系列，在这些研究系列中，射频被用于控制病理性攻击性，通常在异质组（heterogeneous groups）中。Jiménez等人对10例有攻击性的患者进行了双侧扣带回毁损术和内囊毁损术，这些患者未诊断为ASD。术后6个月和4年随访时，OAS评分显著下降。作者假设，内囊毁损术可以使纹状体多巴胺能传递正常化（capsulotomies can normalize the dopaminergic transmission in the striate）。
关于GK（伽玛刀）内囊毁损术，一些研究显示，不同精神障碍患者(主要是强迫症和焦虑症)的缓解率为36-70%。Rasmussen等人在2018年报告了55例严重难治性强迫症患者的结果，这些患者在过去20年里接受了GK内囊毁损术。在3年的随访期间，56%的患者的YBOCS有35%的改善。在迄今为止唯一的盲法随机临床试验中，使用GK进行内囊毁损术，16例强迫症患者随机接受治疗或服用安慰剂。在接受治疗的8例患者中，所有患者的症状都至少减轻了35%(其中63%的患者在54个月后仍保持这种改善)，而安慰剂组中无反应。另一个GK研究，包括对帕金森病（PD）、病态肥胖、和强迫症患者的研究结果发现，帕金森病（PD）和病态肥胖患者的额眶皮质内侧和外侧通路（the medial and lateral orbital cortex pathways）的体积都比强迫症患者小。作者建议根据不同的纤维分布来设计不同的毁损。
关于GK毁损，中等剂量的照射(边缘等剂量17-24Gy)已成功应用于治疗其他疾病，对组织造成最小的破坏。我们小组报道了应用低辐射剂量丘脑毁损术治疗OCD的良好和安全的结果。低电离辐射对实验动物的电压依赖性钠通道产生抑制作用，辐射引起的内皮血管增生可能限制神经元的血供，改变其正常功能。反应性胶质增生也可以改变突触，所以所有这些作用的总和可能作为一种神经调节模式。
另一种已成功应用于治疗病理攻击性的技术是深部脑刺激(DBS)。在第一作者最近发表的一项研究中，下丘脑后内侧的活跃接触激活的组织体积（volumes of tissue activated from the active contacts of the posteromedial hypothalamus），包括背侧纵束（the dorsal longitudinal fasciculum）、杏仁核和MFB（内侧前脑束），尽管在术前和术后没有分析连通性。在专门评估DBS治疗ASD的研究中，只有3例，包括4例患者，其中1例为Kanner autism（自闭症）， 1例为Kleefstra综合征[38]。除最后一例外，对颞叶杏仁核及苍白球的DBS术均可有效缓解病理性攻击性。最近的研究表明，DBS的作用机制也不同于毁损，微环境和小胶质细胞的改变、毛细血管形态、生长因子的产生、炎症等因素可能介导DBS的疗效（modification of the microenvironment and microglia, capillary morphology, production of growth factors, and inflammation might mediate DBS efficacy）。
在文献中，几乎没有研究分析毁损治疗前后的脑连通性（brain connectivity before and after lesioning treatments）。在最近的一项研究中，Yin和他的同事报道了他们的36例接受内囊毁损术治疗的强迫症患者，其中56%有应答。他们YBOCS的改善与纹状体腹侧（the ventral striate）和四边形背侧（the dorsal quadrangle）之间连接的减少相关。
某些因素可能解释其作用机制。例如，最近的一项荟萃分析发现，通过厚度和表面积测量，涉及情绪处理的皮层和皮层下区域(如杏仁核)过度增长。有可能这些区域的部分破坏将有助于这些结构的大小正常化，因此，它们的功能变得更加生理性，尽管这最终会导致连通性的变化。
最初受损伤后的大脑再生（Brain regeneration after an initial injury）是一个记录到的现象，这可能与最初治疗后的复发有关。根据我们的经验，有8例患者需要进一步治疗以稳定其病情改善。我们在最后的患者中选择GK（伽玛刀）是因为我们认为并发症的风险较低，而且患者的情况不需要即刻的临床效果。
最后，在我们的研究系列中，并发症是短暂的和可控制的。照护者所描述的缺乏主动性有时很难客观化，这可能反映了患者在能够找到新的兴趣之前停止重复活动。除了症状的特殊变化外，患者维持了正常行为，心理教育治疗似乎更有效。
最后，必须强调的是，精神疾病的神经调节必须在管理和伦理背景下进行，特别是在这些脆弱的患者中，需要额外的伦理关注。这些患者极其严重，通常被判在机械约束下生活，这对他们的生活质量和预期寿命有重要影响，所以没有理由将他们排除在有益的治疗之外；然而，需要特别仔细地观察最高的道德要求，正如该领域专家提出的具体指导方针所指出的。一个经验丰富的多学科团队的参与，仔细选择对其他治疗完全无效的患者，独立的资格验证，向父母和法定监护人详细解释程序的目标和风险，知情同意，精确的结果测量，为了确保这些标准，一个独立的安全和监督委员会是必要的。最后，需要机构伦理审查委员会或地方道德委员会的批准，以确保遵守国家和国际法规是关键的。
结论:
我们观察到所有10例患者在病变治疗后在行为、生活质量以及与环境的关系方面均有显著改善，且无长期副作用。
在我们的10例具有攻击性和保守治疗难治的强迫症的ASD患者中，内囊（IC）、杏仁核、扣带回和终纹的射频和GK（伽玛刀）治疗是安全的，并带来所有患者的症状改善。这种改善可能与ASD患者存在的过度连接的正常化有关。我们希望这个研究系列能让ASD患者更容易接受手术治疗，因为它代表着给这个饱受痛苦的社会群体的一个巨大的机会。本研究符合世界医学协会赫尔辛基宣言的人体研究指南（the guidelines for human studies according to the World Medical Association Declaration of Helsinki）。所有的父母和照顾者都给出了书面的知情同意。当地 Ruber国际医院伦理委员会批准了该研究方案。利益冲突声明作者没有经济利益冲突。