任正刚教授：原发性肝癌诊疗规范解读（附视频）

肝癌在线

近年来，我国肝癌发病率呈下降趋势，但因为人口老龄化等原因，我国肝癌的粗发病率和死亡率一直高居不下，而且我国每年的新发肝癌病例数和因肝癌死亡病例数占到了世界的近一半，肝癌疾病负担仍然严重。

肝癌相关国内外指南区别

以国外2018 EASL指南为例：

基于高证据级别推荐治疗方案，根治性手术（手术、消融）适应证比较严格，主要限于早期肝癌治疗；

中期肝癌治疗方案推荐肝动脉化疗栓塞，可供选择方案单一；

晚期肝癌治疗只推荐系统治疗。

国内卫健委2019版原发性肝癌诊疗规范：

根据中国的国情及疾病特征，在规范的指导下，重视个体化特征（肿瘤大小、位置、肝硬化程度等），确定治疗策略；

根治性治疗（手术切除、消融）指征较西方的指南更宽；

也强调联合治疗的重要性；

中医中药是我国的传统医学，在肝癌综合治疗中的也发挥作用。

相比国外指南，国内指南更重视患者个体化决策，治疗方案选择更灵活。

01

早期肝癌的治疗方案选择

肝癌早期根治性治疗方案：

手术切除（早期肝癌治疗首选方法）；

肝移植（具备肝移植适应证）；

消融治疗（射频、微波、冷冻、激光、电穿孔、高功率聚焦超声）。

消融治疗也是早期肝癌的一线治疗选择：5-year OS of 54.0%，类似于手术切除。

·肿瘤直径＜3cm，肿瘤不超过3个（最佳适应适应证）。

肿瘤位置、大小、数量，肝硬化程度，体能状态等是决定选择手术切除或消融治疗的重要因素。

日本一项手术切除VS局部消融用于早期肝癌治疗远期疗效的研究，虽然是回顾性研究，但样本量大，能够反映远期疗效。在总体生存期方面，手术切除优于消融治疗。复发率也低于消融治疗。

TACE也可用于不适合手术切除或消融的早期肝癌，特别是肿瘤位置不适合手术或消融的患者如Ib期肝癌。我们科（复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科）的既往发表的数据显示，TACE治疗不适合手术切除和消融的患者，5-年生存期为30.4%。

早期肝癌手术后辅助治疗：

早期术后辅助治疗生存获益缺乏足够的高级别证据，推荐级别不高。我国早期肝癌手术后辅助治疗方法主要有：

辅助性TACE：

·多用于复发高危人群：多发肿瘤、有血管侵犯、肿瘤直径超过5cm。

分子靶向药物治疗：

·国际多中心研究索拉非尼用于术后辅助性治疗（STORM研究）结果为阴性，OS无差异。

中药：

·有国内多中心研究显示，对PFS有改善，OS无差异。

免疫治疗：

·过继性免疫治疗（细胞因子激活的淋巴细胞），早期研究结果证实该疗法对早期肝癌术后防复发有一定疗效，但缺乏更多的临床证据；

·免疫检查点抑制剂在肝癌治疗中近年来倍受重视，相关临床试验Imbrave050；EMERAL-2；Keynote937正在进行中，期待有阳性结果。

02

中期肝癌的治疗方案选择

传统TACE是中期肝癌的主要治疗方法（动脉灌注化疗及动脉栓塞化疗）。远期的效果根据患者的基线水平的不同，生存率有差异。我科早期报道3年生存率为24.4%。

中期肝癌，部分患者也可应用手术切除，或联合消融治疗。在部分选择性的患者中，手术切除也可获得50%左右的生存率。

TACE术后联合消融治疗，可用于部分中期肝癌。基于动脉栓塞化疗提高热消融效率，联合消融可用于超米兰标准的肝癌，肿瘤直径在7cm以下，肿瘤结节在5个之内比较合适。我科进行的随机对照研究显示，TACE术联合消融治疗，5年生存率接近50%。

对于肝内病灶较多的中期肝癌，或者动脉栓塞化疗抵抗的患者，可考虑应用分子靶向药物治疗，或分子靶向药物联合动脉栓塞化疗。

在TACE治疗过程中，对于TACE治疗失败的患者，应及时转换治疗方案。TACE治疗失败（JSH标准）：

·超过2次的连续TACE有效性的治疗，病灶直径增大超过50%；

·或超过2次有效连续TACE治疗，肿瘤结节数目增加；

·或TACE后肿瘤标志物持续增高；

·或TACE后血管侵犯或肝外转移。

有对照研究显示，TACE治疗失败的治疗模式的转换，与继续TACE比较，转换为索拉非尼治疗的患者，生存期长，更能维持较好的肝功能。

中期肝癌的辅助治疗（联合治疗，提高TACE的效果）

在中期肝癌行TACE治疗时，或TACE治疗效果不理想可联合分子靶向药物治疗，或联合免疫治疗，主要的辅助治疗方法有：

分子靶向药物：

·索拉非尼；

·仑伐替尼。

免疫治疗药物：

·PD-1抗体。

免疫联合治疗：

·双免疫：CTLA4＋PD-1/L1抗体；

·免疫＋TKI：PD-1抗体＋仑伐替尼等；

·免疫＋贝伐单抗。

分子靶向药物、免疫药物或免疫联合治疗近年来临床实践中应用广泛，也在开展联合TACE临床实践和临床研究，有限的证据提示能提高疗效，但缺乏高级别的证据，还需进一步的研究探索。目前一些国际多中心的联合免疫治疗的研究正在进行中。

中期肝癌异质性强，应考虑多模式治疗选择

中期肝癌异质性强，在选择治疗方案时，应充分考虑肿瘤的大小、数量、血供情况，个体化采取多种方案。

目前有把中期肝癌进行亚分期，根据肿瘤的大小、数目、肝功能状况进行亚分期，如Bolondi分期， 根据不同的亚分期采用除了TACE外的其他治疗方案。

03

晚期肝癌的治疗方案选择

近年来，晚期肝癌治疗取得了快速发展，预后也有大的改善，尤其是分子靶向治疗及免疫治疗的应用，让晚期肝癌生存期较过去有了显著的延长。肿瘤内科和肝病科医生在肝癌的综合治疗中发挥了越来越大的作用。晚期肝癌治疗的主要方案包括：

系统治疗：

·分子靶向治疗：

一线（索拉非尼、仑伐替尼）；

二线（瑞戈非尼）。

·免疫治疗

一线（阿替利珠＋贝伐单抗）；

二线（PD-1抗体）。

·系统化疗（FOLFOX4化疗方案）。

系统治疗基础上的局部治疗：

·手术切除：局部晚期合并门静脉癌栓；

·TACE/HAI联合分子靶向治疗或免疫治疗；

·免疫治疗＋消融治疗。

免疫治疗具有以下特征：

·起效慢：多数在3个月起效，联合免疫治疗起效快；

·疗效持久：DOR在9个月以上，联合免疫治疗超过12个月。

在判定疗效评价指标方面，最重要的还是总体生存期，总体生存期方面主要的是中位生存期，其他生存期指标如 12个月生存率，24个月生存率或许更能反映免疫治疗的效果；其他的疗效指标还包括：

·ORR，PFS：尚不能替代OS，HR0.6或更优时可能转化生存获益；

·DOR：反映ORR患者的持久缓解；

·DoCR：能够反映OR及SD患者的持久缓解。

晚期肝癌一线治疗选择需考虑的因素

基本原则：

疗效最重要，OS是最重要指标，ORR、PFS能否能够转化为生存获益还不能确定，但有显著提高的ORR或PFS可能转化为生存获益。在应用肝癌的系统治疗方法时还需要重视药物的安全性治疗过程中的监测。

需综合考虑的因素：

在选择不同的治疗方案时，也要综合考虑肿瘤的负荷（如肿瘤负荷过大，可能需要联合治疗）；肝功能的状态（如患者肝功能差，就需要安全性更高的方案）；药物的可及性（如因需长期用药，要考虑费用问题）。

04

总结

依据指南和规范，多学科综合治疗，以临床获益为前期的治疗决策是提高肝癌远期疗效的关键；

根治性治疗（手术切除、移植、消融）是早期肝癌的主要治疗手段，治疗方法的选择基于肿瘤的位置、肝功能、全身状态决定；

中期肝癌个体化的多模式治疗，以及局部治疗联合免疫治疗进一步提高中期肝癌的效果；

联合免疫治疗使晚期肝癌生存期达到或超过2年，肝癌合并基础疾病如乙型肝炎的抗病毒治疗有助于肝癌患者抗肿瘤治疗的有效实施，提高肝癌总体生存期。

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