五大类调脂药物，联合用药方案来了！

目前降脂药物主要有他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、贝特类药物、抗氧化类药物（普罗布考）、烟酸类药物、PCSK9抑制剂、胆酸螯合剂、高纯度鱼油制剂、微粒体TG转移蛋白抑制剂（如洛美他派）、载脂蛋白B100合成抑制剂（如米泊美生）及其他降脂药物（脂必泰、多廿烷醇）等，临床主要用于高脂血症的治疗。

其中他汀类药物是临床常用降脂药物，但若其治疗不达标或不耐受时，如何联用非他汀类药物呢？又如何选用呢？

降脂药物的联合用药

他汀类药物可与依折麦布、PCSK9抑制剂、贝特类药物等联用。

1. 他汀类药物

如瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀和氟伐他汀，通过竞争性抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶活性，减少胆固醇合成，继而上调肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体，加速血清LDL分解代谢，可显著降低总胆固醇（TC）、LDL-C及ApoB水平，并降低甘油三酯（TG）、VLDL-C水平。

他汀类药物的代谢存在种族差异，相较于欧美人群，中国人群对其敏感性高、耐受性差。此外，使用中强度同等剂量他汀类药物治疗时，中国患者肝酶升高（>正常值上限3倍）和肌病发生风险均超过欧洲患者10倍。

他汀类药物降胆固醇强度

2. 依折麦布

依折麦布为胆固醇吸收抑制剂，通过抑制肠道对胆固醇的吸收，减少运输至肝脏的胆固醇，而降低LDL-C水平。

依折麦布与他汀类药物联用可产生良好的协同作用，能分别影响胆固醇的合成和吸收，可使LDL-C在他汀类药物治疗的基础上再下降18%左右。

不良反应主要为头痛、消化道症状等，禁用于活动性肝病或不明原因的血清转氨酶持续升高者。

3. PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）抑制剂

如阿利西尤单抗、依洛尤单抗，通过特异性结合PCSK9，阻断PCSK9与LDL受体结合而清除LDL-C，可降低血液中LDL-C水平，其至少降低45-60%，并使甘油三酯水平降低10-15%、Lp（a）水平降低25-30%、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平升高5-10%。

此外，PCSK9抑制剂可有效降低极高危ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）者的血脂水平，联合他汀类药物可显著提高糖尿病合并高脂血症的ASCVD者的LDL-C达标率。

常见不良反应为鼻咽炎、背痛、流感、上呼吸道感染、注射部位不良反应等。

4. 贝特类药物

如非诺贝特、吉非贝齐、苯扎贝特等，通过激活PPARα和脂蛋白脂酶（LPL）而降低血清TG水平和升高HDL-C水平。与他汀类药物联用，可更有效降低LDL-C和TG平及升高HDL-C水平，降低sLDL-C。

非诺贝特引起肌病的可能性较小，与他汀类药物联用时，发生横纹肌溶解和肌病风险显著低于吉非贝齐，常作为联合他汀类药物的首选。吉非贝齐与他汀类药物合用发生横纹肌溶解和肌病的危险性相对较多。不良反应有厌食、胆石症、肌炎、肌痛、乏力、肝酶升高、血清肌酸激酶升高、肾毒性、贫血、骨髓抑制等，禁用于患胆囊疾病、胆石症者，可能使胆囊疾患者症状加剧加。

5. 普罗布考

普罗布考通过掺入LDL颗粒核心中而影响脂蛋白代谢，使LDL易被清除，并有减轻皮肤黄色瘤的作用，主要适于高胆固醇血症，尤其是HoFH及黄色瘤者。与他汀类药物合用有协同降血脂作用。

不良反应有胃肠道反应、头晕、头痛、失眠等，严重不良反应为QT间期延长，禁用于室性心律失常、QT间期延长、血钾过低者。

他汀类药物联合用药的选用

他汀类药物与非他汀类药物联用，其中依折麦布、PCSK9抑制剂、非诺贝特与他汀类药物联用可降低特定人群的主要不良心血管事件（MACE）风险。

不同强度他汀类药物治疗及与非他汀类药物联合治疗的选择，需依据LDL-C水平（未接受降脂药物治疗者的基线LDL-C水平或正接受降脂药物治疗者的目前LDL-C水平），及降脂方案的预计降低幅度。

不同降脂策略的LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）水平降幅

《急性冠状动脉综合征患者血脂管理临床路径专家共识》（2020年）中指出：

ACS（急性冠状动脉综合征）合并高风险因素者：

• LDL-C水平在1.4-2.6mmol/L时，若入院前规律服用他汀类药物，建议联用其他降脂药物（如依折麦布或PCSK9抑制剂）；若未规律服用他汀类药物，则给予他汀类药物单药治疗。

• LDL-C水平＞2.6mmol/L者，建议他汀类药物单药或联合非他汀类降脂药物[依折麦布和/或PCSK9抑制剂]。

ACS未合并高风险因素者：

• LDL-C水平在1.8-3.4mmol/L时，若入院前规律服用他汀类药物，建议联用其他降脂药物（如依折麦布或PCSK9抑制剂）；若未规律服用他汀类药物，则给予他汀类药物单药治疗。

• LDL-C水平＞3.4mmol/L者，建议他汀类药物单药或联合非他汀类降脂药物[依折麦布和/或PCSK9抑制剂]。

此外，Lp（a）水平升高[≥30mg/dl] 且LDL-C水平≥1.8mmol/L者，已规律使用他汀类仍未达标，可优先联用PCSK9抑制剂治疗。

《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》（2020年）中指出：

对最大耐受剂量他汀类药物治疗4-6周后LDL-C不达标的超高危ASCVD者，可考虑联合非他汀类药物治疗。

• 对预计他汀类药物联合依折麦布治疗可达标（<1.4mmol/L且较基线降幅≥50%）者，建议他汀类药物联合依折麦布；

• 对预计不达标者，建议他汀类药物联合PCSK9抑制剂；

• 对他汀类药物联合依折麦布治疗4-6周后LDL-C仍不达标者，建议联合PCSK9抑制剂；

• 若出现肌病或肝功能受损，经评估明确为他汀类药物（任何种类或剂量）不耐受者，建议采用PCSK9抑制剂治疗，以降低LDL-C水平。

参考文献：
1中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）[J].中国循环杂志,2016,31(10):937-947
2超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识[J].中华心血管病杂志,2020,48(4):280-286
3急性冠状动脉综合征患者血脂管理临床路径专家共识[J].中国循环杂志,2020,35(10):941-947
4血脂异常基层诊疗指南(2019年)[J].中华全科医师杂志,2019,18(5):406-414
5选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识(2015)[J].中华心血管病杂志,2015,43(5):394-397
6陈新谦等.陈新谦新编药物学[M].北京:人民卫生出版社,2018:493-494,497-498
7国家药监局关于修订普罗布考说明书的公告（2020年第25号）