靠脑波“叫醒”免疫细胞对抗大脑疾病，真的可行吗？
动物实验表明，神经科学家可以用脑波刺激大脑中的免疫细胞，让它们采取行动对抗阿尔兹海默症。这种方法理论上也可以用于治疗其他的大脑疾病。但是目前看来，这个方案美好得有点不真实。
图片来源：James O’Brien for Quanta Magazine
来源 Quanta Magazine
撰文 R. Douglas Fields，神经科学家
翻译 阿金
审校 戚译引
跨越学科边界的发现是科学研究中最大的乐趣之一，但是这样的飞跃往往被人忽视，因为它们超前于常规思维。举个最近的例子来说，一项治疗老年痴呆症的新发现挑战了传统认知，它结合了两个先前毫无关系的研究领域：脑波和小胶质细胞（microglia，大脑中的免疫细胞）。这是一项重要发现，但它仍需要同行研究人员的认同和理解，才能发挥真正的潜力。脑波研究史会告诉你为什么。
1887 年，理查德·卡顿（Richard Caton）在一场科学会议上宣布发现了脑波。“（我）读了那篇关于大脑电流的论文。”他在自己的私人日记里写道，“文章广受好评，但是大部分听众都没有理解。”卡顿对脑波的观察是正确的，但是他的思维方式对其他人来说却太过另类，无法得到严肃的对待。面对寥寥无几的研究兴趣，卡顿放弃了这项研究，在接下来的几十年内这一发现也被遗忘。
让我们闪回到 2019 年 10 月。我在芝加哥协助组织了一场神经科学学会的年会，聚集了一大帮科学家，我问大家，是否有人知道麻省理工学院（MIT）神经科学家们的最新研究，他们发现一种治疗阿尔兹海默症的新方法：操控小胶质细胞和脑波。没人回答我。
我能理解：科学家必须通过专攻一个方向来获得成功。研究小胶质细胞的生物学家不会有兴趣去阅读脑波研究的论文，而脑波研究人员通常也不在意胶质细胞研究。因此，将两种传统上相互独立的学科连接起来的研究可能无法获得关注。但是这一研究需要关注。尽管它听上去难以置信，但研究人员还是做到了：他们用一秒钟闪烁 40 次的 LED 灯，改善了患有阿尔兹海默症动物的大脑。甚至播放 40 赫兹（Hz）这种特殊频率的声音也能产生类似的效果。
如今，脑波在神经科学研究和医学诊断中发挥重要作用，但是此前医生们从来没有通过操控脑波来治疗神经退行性疾病。大脑皮层中的神经元在处理信息时会发放电脉冲信号，产生振荡的电磁场。就好像许多人同步鼓掌会产生雷鸣般的有节奏的掌声一样，上千个神经元同时发放，就会产生脑波。
这些脑波呈现出不同的形式和频率。比如，α 波的振荡频率在 8～12Hz 之间。当我们闭上眼睛，切断激发更高频率脑波活动的外部刺激时，α 波就会激增。快速振荡的 γ 波频率为 30～120Hz，这是阿尔兹海默症研究特别感兴趣的脑波，因为它们的振荡周期完美契合神经回路中突触信号传导的百分之一秒时间框架。脑波在信息处理过程中非常重要，因为它们能够影响神经元的发放。当神经元的内部和外部电压差达到某个特定触发点时，神经元就会发放一个电脉冲信号。脑波中电压振荡的波峰和波谷促使神经元逐步接近或者远离这个触发点，从而促进或者抑制其发放。电压的节律性激增还将神经元聚集在一起，让它们像冲浪那样“骑上”不同的脑波频率，同步发放。
我就知道这么多的内容，所以为了更好地理解这项新研究和它的起源，我找到了 MIT 的神经科学家蔡立慧（Li-Huei Tsai）。她说，用其中一个脑波频率来治疗阿尔兹海默症的思路来自一次有趣的观察：“我们注意到在自己的数据和其他团队的数据中，阿尔兹海默症小鼠模型中频率为 40 赫兹的脑波节律强度和同步性都降低了。”而且在人类患者中也是如此。显然，如果你患上了阿尔兹海默症，你的大脑中这种特定频率的脑波的强度就会减弱。2016 年她的研究生汉娜·伊卡里诺（Hannah Iaccarino）推断说，也许增强这些衰弱的 γ 波有助于治疗这一严重且不可逆的痴呆症。
神经科学家蔡立慧｜图片来源：MIT
为了增强 γ 波，团队采用了光遗传刺激法，通过植入大脑的光纤直接用激光照射个别神经元，来控制它们发放的方式和时机。蔡立慧的团队刺激了阿尔兹海默症小鼠视觉皮层中的神经元，让它们释放 40Hz 的电脉冲。研究成果于 2016 年发表在《自然》杂志，表明这种方式能使淀粉样斑块明显减少，而淀粉样斑块正是这一疾病的标志特征。
这是一个好的迹象，表明这些脑波可能对治疗有帮助，但是蔡立慧的团队知道，由于伦理问题，光遗传方法不是治疗人类疾病的可选方案。他们开始寻找其他方法来增强大脑的 γ 波活动。蔡立慧的 MIT 同事埃默里·布朗（Emery Brown）给她看了一篇更老的论文，那项研究显示让一只猫盯着屏幕看，屏幕上一盏闪光灯以特定频率闪烁，猫大脑中的 γ 波强度就会提升，这些闪烁频率中就包括了 40 赫兹。“汉娜和我们的合作者们构建了一种系统，尝试在小鼠身上实现这样的感官刺激，结果奏效了，”蔡立慧告诉我。这背后的思路就是闪烁的灯光会强化 γ 波，因为节律性的感官输入会让神经回路跟着同一频率一起“摇摆”，就好像当车卡到沟里的时候，人们会以同一节奏摇晃车辆，把车推出来。
事实上，频闪灯还对小鼠产生了额外的作用：它们清除了淀粉样斑块。但是目前我们还不了解光遗传刺激或者闪烁灯疗法的具体机制。
根据阿尔兹海默症的发现者阿洛伊斯·阿尔兹海默（Alois Alzheimer）本人留下的线索，研究人员很快将注意力从神经元转移到了小胶质细胞上，这是一类免疫细胞。在20 世纪之交，阿尔兹海默首次用显微镜观察“老年痴呆症”患者的大脑组织，并进行了描述，他指出淀粉样斑块沉积物被小胶质细胞细胞团团围住。后续研究则确认，小胶质细胞会吞噬这些让患者大脑坑坑洼洼的斑块。
蔡立慧和同事们决定检查一下那些接受了脑波激发实验的动物体内的免疫细胞。他们观察到，在所有接受治疗的动物体内，小胶质细胞体积变大，并且有更多的小胶质细胞在消化淀粉样斑块。
这些细胞是怎么知道的？存在于血液中的免疫细胞无法感知神经传导，而大脑中的小胶质细胞则不同，它们会适应大脑中电信号活动的节律。血液中的免疫细胞和大脑中的小胶质细胞都具有细胞感受器，以探测疾病和损伤，而小胶质细胞还能够探测到神经元发放的电脉冲信号，这是因为它们拥有同样的神经递质受体，即神经元用来在突触间传递信号的结构。这使得小胶质细胞能够“倾听”神经网络中流动的信息，当信息传递受到干扰时，它们就采取行动，修复神经回路。因此，正确的脑波可以驱动小胶质细胞消灭有毒的蛋白沉积物。
“（脑波和小胶质细胞之间的）这种相互作用是我们研究工作中最令人兴奋、最有趣的成果之一。”蔡立慧说。她的团队去年在《神经元》杂志上报告，将 LED 频闪灯闪烁治疗延长至三到六个星期，不仅能够清除小鼠大脑中的毒性斑块，还能防止神经元死亡，甚至保护突触，这些都是老年痴呆症要摧毁的目标。
团队想知道，其他类型的节律性感官输入是否也能振动神经回路，产生 γ 波，减少淀粉样斑块，就像前文提到的晃动卡住的车一样。在发表于《细胞》杂志的一项扩展研究中，团队报告说，就像观看 40Hz 的闪烁灯会减少视觉皮层中的斑块一样，40Hz 的听觉刺激也会减少听觉皮层的淀粉样斑块。其他区域也受到了相似的影响，包括海马体这一负责学习和记忆的关键区域，并且治疗后的小鼠在记忆测试中表现得更好。让小鼠同时接受两种刺激，即同步出现的闪光和声音，甚至能达到更强劲的效果，足以减少整个大脑皮层中各个区域的淀粉样斑块，包括前额叶区域。该区域负责更高水平的执行功能，也是阿尔兹海默症损害的目标之一。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.02.014
我听了之后很是惊讶。为了确保我不是过分兴奋于使用闪烁灯和声音治疗人类症状的可能性，我和神户大学的神经科学家和气弘明（Hiroaki Wake）聊了一下，他并没有参与这项研究。“这听上去太棒了！”他说，“这样的疗法还可能对其他神经退行性障碍有效，比如帕金森病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）。”小胶质细胞在这些病症中也发挥了作用。然而他指出，尽管小胶质细胞和脑波振荡之间的联系确实成立，但是 40Hz 的刺激促使小胶质细胞清除斑块，保护神经元免受破坏的生物学机制尚不清楚。
蔡立慧说，这个谜团可能很快就会解开。佐治亚理工学院的研究团队，包括蔡立慧实验室的“老员工”安娜贝尔·辛格（Annabelle Singer）在内，在 2 月发表的一篇论文中提出了一种可能性。他们报告，在正常小鼠体内，用 LED 灯激发 γ 波会快速诱导小胶质细胞生成细胞因子。细胞因子是一类蛋白质，神经元（和基本上所有的免疫细胞）利用它传递信号，并且在大脑损伤和疾病引发的神经炎症中，细胞因子也是主要调控因素之一。小胶质细胞仅仅需要接受 15 到 60 分钟的刺激，就能释放细胞因子，速度快得惊人。辛格说：“这起效的速度要比许多靶向免疫信号传导或者炎症药物快得多。”
https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1511-19.2019
细胞因子有许多形态，而该研究发现，要让小胶质细胞制造不同类型的细胞因子，需要使用特定频率。“神经刺激的作用不仅仅是启动免疫信号，”辛格说。产生这些特殊的蛋白质需要特定的节律，“不同类型的刺激或许能被用来谐调出需要的免疫信号。”
这意味着医生或许能够通过改变光与声音的频率，治疗不同疾病。不同的刺激将振动神经细胞，让它们制造出适当的脑波频率，促使附近的小胶质细胞释放特异类型的细胞因子，告诉小胶质细胞如何修复大脑。
当然，这样的治疗方法可能还需要经过相当一段时间的发展，才能供患者使用。即便能够使用，也可能存在副作用。“节律性感官刺激很可能影响到大脑组织中许多不同类型的细胞，”蔡立慧解释说，“现在还不清楚每种细胞如何感知并响应 γ 振动。”和气还指出，节律性刺激带来的伤害可能会多于收益，因为这种刺激可能会诱发癫痫，这种症状在许多精神疾病和神经退行性障碍中相当常见。
然而，潜在的收益仍然相当可观。蔡立慧的团队才刚刚开始评估他们的频闪灯方法对患者的作用，只要有更多的研究人员了解这项有潜力的研究，他们有信心会有其他团队的加入。（和我讨论过的大部分专家在我提到这一研究之前都没有注意到它。）
就好像新的物种出现在各生态系统间的边界上，新科学也会在各学科的交界出蓬勃发展。我们需要敏锐的眼睛来发现它们，但是正如理查德·卡顿所经历的那样，同时也需要花费一番口舌来让他人信服。
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