唐玉教授点评ESMO:从罕见肿瘤研究进展浅析新药临床开发思路

何为罕见肿瘤?从发病率看,罕见肿瘤是发病率在6 /100000以下的恶性肿瘤;从发病量看,罕见肿瘤发病总数约占所有肿瘤数量的10%,也就是说,我国每年新发肿瘤患者约300万例,而罕见肿瘤患者竟多达30万!如此看来,“罕见肿瘤”并不罕见。目前,亟需有效的治疗手段和新型治疗药物以解决罕见肿瘤治疗的一大难题,新药临床试验始终是一条至关重要的必经之路。

日前,国内外肿瘤领域盛会ESMO和CSCO相继落下帷幕,最新前沿进展精彩内容不断。此前报道囊括肺癌、乳腺癌、胃食管癌、泌尿系统肿瘤领域的重磅研究,今天,让我们把目光转向“罕见肿瘤”领域,又有哪些值得关注的研究动态?给新药临床开发带来哪些启示?医药魔方Med特别邀请到中国医学科学院肿瘤医院GCP中心唐玉教授作一简要点评,现整理如下,以飨读者。

唐玉教授:医肿GCP中心办公室负责人、中国医促会结直肠癌肝转移分会青年委员会副主任委员、北京医学会放射肿瘤学分会乳腺癌放疗学组委员、中国老年医学学会老年肿瘤分会放疗专委会委员;参与编写多项乳腺癌诊治指南。

长期从事肿瘤新药临床试验及放射治疗,特别是乳腺癌、消化道肿瘤等疾病的综合治疗;擅长诊治乳腺癌、消化道肿瘤、淋巴瘤及罕见骨软组织恶性肿瘤。

NET篇:着眼未满足的患者需求,催生药物研发新启示

2020年ESMO期间,评价索凡替尼在晚期胰腺来源神经内分泌肿瘤(NET)患者中的疗效和安全性的研究——SANET-p研究以口头报告的形式重磅公布。同一时间,SANET-p研究和SANET-ep研究都于《柳叶刀·肿瘤学》(The Lancet Oncology)在线发表,我国本土创新药物索凡替尼迎来三喜临门的高光时刻。 
(来源:ESMO 2020)

索凡替尼无疑是今年ESMO期间非常大的亮点。众所周知,肿瘤药物研发通常集中于肺癌、乳腺癌等常见瘤肿。神经内分泌肿瘤不仅是少见瘤种,还包含多种不同的病理亚型,针对性的药物研发相对困难。

作为一种口服抗血管生成-免疫调节激酶抑制剂,索凡替尼能通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR1、2、3)和成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)发挥抗血管生成及免疫调节作用。其机制似乎无瘤肿特异性,最初药物设计也并非针对神经内分泌肿瘤。正是其研发历程,凸显出研究者的非凡智慧。

沈琳教授曾经在专访中提及, 索凡替尼在I期研究中即显示出对神经内分泌肿瘤的潜在疗效。研究者据此及时调整研究方向、锚定这一少见病种。最终,在国内多家中心的努力下,两项分别针对非胰腺来源NET(epNET)和胰腺来源NET(pNET)的Ⅲ期确证性研究取得圆满成功。对此,唐玉教授表示,在瘤肿罕见且瘤肿亚组病例更少的情况下,索凡替尼的两项Ⅲ期研究均顺利完成入组并取得如此优异的中期结果,是非常了不起的成就。这反映出:

一,药物研发环节不应忽视“罕见肿瘤”市场。从药企的角度来看,常见肿瘤患者数更多,市场更大。但实际上,这却是个十分“拥挤”的赛道,药物想要脱颖而出某种程度上反而没有那么容易。对于罕见肿瘤来说,可用药物非常之少,以神经内分泌肿瘤为例,除奥曲肽、依维莫司外,国内几乎就是无药可用的状态。如果能够满足这些亟待解决的临床需求,对于药物加速上市非常有益。

二,索凡替尼从罕见病向常见病拓展的研发模式,具有突破性。在索凡替尼治疗神经内分泌肿瘤的研究过程中,不管是在药物作用机制,还是临床疗效、毒副反应方面,研究者都积累了诸多经验。试验成就了国内首批神经内分泌肿瘤专家。前期研究提示,索凡替尼还可通过抑制集落刺激因子-1受体(CSF-1R)调节肿瘤相关巨噬细胞(TAM),促进机体对肿瘤细胞的免疫应答,这种机制使其成为与其他免疫疗法联合应用的良好选择。此后,研究者开始探索索凡替尼在常见肿瘤中的应用,索凡替尼联合PD-1治疗实体瘤的临床试验迅速启动,试验初步结果显示疗效优异。索凡替尼的案例为研究者和药物研发部门提供了一个新的思路,即不能忽视临床中遇到的任何问题及患者需求。着眼于更多尚未满足的患者需求,为其寻找适合的药物,可能会催生新的研发方向和药物希望。

GIST篇:精准靶向不是梦,罕见/常见肿瘤界限日益模糊

今年 8 月,中国首部胃肠间质瘤诊疗指南(2020)隆重推出。CSCO 会议中国胃肠间质瘤原创研究论坛上,一项阿泊替尼治疗中国不可切除或转移性 GIST 患者的开放性,多中心、1/2 期研究进入论文交流环节。从最初的伊马替尼、舒尼替尼到近年来上市的瑞戈非尼、阿泊替尼等,近年来GIST 在治疗药物方面出现了令人惊喜的进展。同时,分子分型基因检测在GIST 患者个体化治疗中的应用也日趋成熟。
(来源:CSCO指南)
从理念到实际,肿瘤的个体化治疗离不开生物技术的革新和进步。一代又一代的测序技术,通过不断更新肿瘤的分子病理资料,发现、识别不同肿瘤的潜在靶点,帮助临床医生实现真正的精准治疗。

在这种情况下,罕见肿瘤和常见肿瘤之间的界限正在日益模糊。目前肿瘤的定义是通过发生部位、组织学类型区分,胃肠道间质瘤十分少见所以定义为罕见肿瘤,但当我们把定义细化到基因突变层面,ALK突变阳性肺癌属于常见肿瘤吗?存在FGFR突变的胆管癌常见吗?实际上,根据靶点细分的时候,肿瘤分类标准也随之发生变化,具体到任何一个靶点突变,可能都不会有特别大的患者人群。

唐玉教授认为,一方面主流的大瘤种会出现不断的细分,医生可根据存在的突变靶点或融合位点,分门别类给予真正的精准治疗;另一方面,罕见肿瘤和常见肿瘤之间也在融合,同样存在EGFR/ALK突变,即便不是肺癌患者,给予EGFR/ALK抑制剂药物治疗,也可能获得较好的疗效。

因此,从长远角度来看,精准化、个体化的治疗肯定不会局限在肺癌或乳腺癌,而是覆盖所有的肿瘤患者。就像现在倡导的,不管是伞形试验还是篮子试验,根据靶点对肿瘤进行重新定义、组合,真正做到根据分子学异常给予相应治疗,可能是患者获得最佳疗效的方式。

肉瘤篇:靶向“阿喀琉斯之踵”,新型抗ETS药物TK216未来可期

尤文肉瘤是一种恶性肿瘤,好发生于青少年,是第二常见的儿童骨肿瘤,存在巨大的未竟医疗需求,过去30年间几乎没有专门为其批准的新疗法。尤文肉瘤被认为是由一种单一且具有良好表征的遗传突变引起的,可导致嵌合型的ETS蛋白质。小分子药物TK216靶向仅在尤文肉瘤中表达的被认为“不可成药”的EWS-FLI1,在临床Ⅰ/II期研究中初步展现了有前景的疗效和安全性。
(来源:ESMO 2020)
唐玉教授指出,肉瘤在和发病机制和分子病理学方面的研究相对比较深入。约85%的尤因肉瘤包含基因组重排,该分子异常导致ETS家族成员 FLI1 基因与无关转录因子 EWSR1 基因融合,EWS-FLI1融合蛋白对RNA解旋酶A(RHA)的结合与活化促进癌症发生。然而多年来,该领域一直没有特别有效的药物研发成果,可能跟肉瘤较低的发病率有关。此项研究所涉及的新药TK216通过直接结合EWS-FLI1,阻止其与RHA结合,从而抑制肿瘤细胞增殖与侵袭。I/II期研究结果,尤其是II期拓展研究结果显示了该药的潜在疗效,整体患者疾病控制率(CR+PR+SD)接近50%。由衷期待,后续III期试验能够取得更好的疗效。

RCC篇:免疫联合治疗大有可为,应用时机、剂量优化悬而未决

在晚期肾细胞癌的一线治疗上,免疫联合治疗的“三驾马车”——CheckMate-214、 KEYNOTE-426、JAVELIN Renal 101 均已登顶 NEJM。本次 ESMO 会议上,纳武利尤单抗联合卡博替尼对比舒尼替尼一线治疗晚期肾细胞癌的随机Ⅲ期CheckMate-9ER 研究在 ESMO 主席论坛Ⅰ上紧随着ADAURA、CROWN研究公布。

CheckMate-9ER研究采用的免疫治疗和抗血管生成药物联合方案是当前非常热门的研发方向。现在普遍认为,免疫单药研发基本没有太多潜力,如何更好与化疗或抗血管生成药物联合从而进一步提高疗效,是未来的发展方向。

就肾癌领域而言,传统化疗效果并不理想,很多年间可以说是无药可用的状态。幸运的是,肾癌是免疫相关性肿瘤。随着下一代 VEGF 靶向治疗、免疫治疗和联合用药方案的推出,RCC 的治疗正在发生巨大变化。

唐玉教授形象的比喻道:“当没有武器的时候,我们的方向是发明武器;而手上有3个4个甚至更多武器的时候,下一步的努力方向则把现有的武器组合利用到极致,达到更好疗效、同时降低毒性。”正如此次ESMO会议点评嘉宾所说,免疫联合治疗的应用时机和剂量优化,是将来非常重要的研究方向。究竟是双免(CTLA-4联合PD-1)更好,还是在双免治疗的基础上加用抗血管生成TKI能更进一步?在PD-1单抗与抗血管生成药物联合一段时间后,进行减轻毒副反应的PD-1单抗维持治疗,是否效果更优?

(来源:ESMO 2020)
另一方面,跳出晚期治疗的框架,关于RCC中免疫治疗的介入时机,仍有很多悬而未决的问题。免疫治疗是否适合在疾病早期参与,目前尚无定论。从大的病种角度出发,在肺癌和食管癌领域,术前新辅助免疫治疗已有诸多研究报道,初步展现了不错的疗效,ESMO重磅ADAURA研究更是进一步奠定了早期肺癌术后辅助治疗的地位。同样的思路用在肾癌上,既往肾癌没有辅助治疗的概念主要是因为传统化疗效果不好。现在晚期肾癌有了一个很好的武器,是否应该把它前移到辅助治疗阶段,甚至新辅助治疗阶段,无论在人群选择和方案设计上,这些都值得有经验的研究者深入探索。
特别鸣谢
唐玉教授和俞悦医生对全文的审校
点亮“在看”,好文相伴

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