每日2次vs每日3次？头孢给药怎样间隔才合理

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头孢菌素类药物怎么用？

根据注射用头孢唑林钠说明书中，用法用量：一次0.5g-1.0g，一日2-4次。
医学界医生站App-用药查询截图
那么问题来了，使用头孢唑林的时候是给药2次？还是3次？还是4次？
在回答这个问题前，和界小药来熟悉几个基本概念。

1.关于抗生素的3个基本概念

■最小抑菌浓度（MIC）
是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指在体外培养基中可抑制细菌生长所需的最低抗菌药物浓度。
■%T＞MIC
是体内血药浓度达到或超过MIC的时间占两次给药间期（T）的百分数[1]。
■抗生素后效应（PAE）
PAE是抗菌药物药效动力学的一个重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受到非致死性损伤，当药物代谢至最低抑菌浓度后，细菌恢复生长仍然持续受到抑制的效应。
PAE的大小反映抗菌药物作用后细菌恢复再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药物作用于细菌后的持续抑制作用，故又称持续效应。PAE在不同抗菌药物和不同细菌中差异较大，且受抗菌药物浓度和作用时间等的影响[2]。

2.头孢菌素类药物PK/PD特点

头孢菌素类药物主要通过作用于青霉素结合蛋白，抑制细菌细胞壁合成，发挥抗菌作用。此类药物抗菌谱广、活性强、毒性低且品种多,是临床上常用的重要抗菌药物。从药代动力学和药效学（PK/PD）角度看，这类药物多属于典型的时间依赖性抗菌药物。
时间依赖性：该类药物的抗菌效应与临床疗效主要与药物和细菌接触时间密切相关，而与浓度升高关系不密切，当血药浓度高于致病菌MIC的4-5倍以上时，其杀菌效能几乎达到饱和状态，继续增加血药浓度，其杀菌效应不再增加。
头孢菌素药物疗效的相关参数为游离抗菌药物的%T＞MIC，即%T＞MIC。头孢菌素类%T＞MIC，杀菌靶值≥60-70%，临床疗效靶值≥45-100%。

3.头孢菌素类的优化给药方案

对于时间依赖性抗菌药物应以提高%T＞MIC来增加临床疗效。
一般推荐剂量分多次给药和（或）延长滴注时间的给药方案。延长滴注时间优化的给药方案需要关注抗菌药物在输液中的稳定性，对于不稳定的抗菌药物可以考虑增加给药频次。
■延长输注时间
以下药物均以灭菌注射用水或等渗氯化钠溶液为溶媒配制后的稳定性。说明书记载的有：

  • 头孢唑林室温保存不得超过48h；

  • 头孢呋辛室温存放24h；

  • 头孢曲松在室温下保持其理化稳定性6h；

  • 头孢他啶，国产说明书中记载“配制样品24h稳定”[3]而试验结果显示，氯化钠配制的进口样品至24h聚合物合格、国产样品不合格；

  • 头孢吡肟，在25℃下光照及避光放置，6h内是稳定的[4]。

■增加给药频率
对半衰期较短和PAE无或短的抗菌药物，如头孢唑啉等第1代头孢菌素类，为了提高%T＞MIC的百分数，采用每8小时1次或每6小时1次给药方案疗效较好；对于头孢曲松半衰期5.5-5.6h，并且药效可持续13h，所以每天给药1次即可发挥药物作用[5]；对于头孢哌酮舒巴坦，刘佳等[6]的蒙特卡洛模拟结果显示：按照每次3g、 每6小时1次，每次6g、每6小时1次和每次6g、每8小时1次静脉滴注给药方案，药效学指标达标（%T＞MIC超过40%）的概率分别为92.04%、99.63%和97.04% ，达标概率高，超过90%。蒙特卡洛模拟（MCS）结果表明增加给药频率，同时增加单次给药剂量可提高该药对鲍曼不动杆菌的杀菌效果；但是缩短给药间隔对治疗效果的影响更大，因此推荐使用每次3g、每6小时1次为最优给药方案。
■提高给药剂量
有关重症感染的研究结果均显示，%T＞MIC越高甚至%T＞4-5*MIC越高，疗效越好[7]，故需适当提高给药剂量才能达到靶值。例如：头孢吡肟常用剂量2.0g，1次/8h，严重和耐药菌感染时2.0g负荷量30min，此后6.0g持续静脉滴注；头孢他啶1.0-2.0g，1次/8h，严重和耐药菌感染时2.0g负荷量30min，此后6.0g持续静脉滴注。

4.头孢菌素类对几种致病菌的最佳给药方案

蒙特卡洛模拟指根据PK参数和PD参数，模拟仿真达到5000次及以上，计算头孢类抗菌药的PK/PD指数%T＞MIC值达到50的累计反应分数（CFR）。一般而言，抗菌药物给药方案对某一细菌CFR值高于90%时，提示该给药方案为最佳方案[8]。
王梦妮等应用蒙特卡洛模拟评价头孢类抗菌药的给药方案，对头孢类药物模拟得到的CFR进行比较分析，选用的几种致病菌均有最佳治疗方案[9]。蒙特卡洛模拟结果表明：

  • 对大肠埃希菌和肺炎克雷白杆菌，头孢三代药物头孢曲松1g qid、2g tid，头孢四代药物头孢吡肟1g qid、2g tid 给药方案的CFR均达到90%，但从日给药剂量及给药次数及降低耐药性考虑，推荐给药方案为头孢曲松1g qid。

  • 对阴沟肠杆菌，头孢吡肟1g qid、2g tid均是有效的，提示增加给药次数、降低给药剂量可达到相同疗效，但是从成本效益方面考虑，推荐1g qid治疗方案。

  • 对枸橼酸杆菌，头孢曲松和头孢吡肟4种（0.75g qid；1g qid；2g bid；2g tid）给药方案的CFR均达到90%，依据抗菌药物临床用药指导原则，优先推荐使用三代药物头孢曲松0.75g qid治疗方案。

  • 对鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌，头孢拉定、头孢呋辛、头孢曲松各给药方案的CFR值均未达标，头孢吡肟0.75g qid、1g qid、2g tid，CFR均达到90%，推荐头孢吡肟0.75g qid给药方案。

  • 对肺炎链球菌，头孢曲松2g tid及头孢吡肟0.75g qid方案的CFR均大于90%，可根据临床实际情况选择给药方案。

  • 对金黄色葡萄球菌，除头孢吡肟2g tid给药方案外，其他给药方案CFR均小于90%，提示增加给药剂量及给药次数治疗效果不显著，必要时可考虑联合用药。

5.低蛋白血症对头孢菌素类分布的影响

低蛋白血症对抗菌药物PK的影响很少被关注，但对于临床医生却非常重要，其主要影响高蛋白结合率（PB）的抗菌药物如头孢曲松、头孢唑林、头孢哌酮。低蛋白血症可使游离抗菌药物浓度升高，从而使抗菌药物的清除率出现不同程度的升高，此外，低蛋白血症还可增加抗菌药物的表观分布容积（Vd）进一步减低血清药物浓度。
对于高PB的药物在治疗危重患者时推荐进行血药浓度监测，同时监测血浆白蛋白浓度，根据监测结果调整用药剂量频次和滴注时间。
参考文献：
[1] 班华永,黄明政.抗菌药物优化给药方案研究进展[J].医学综述,2016,22(2):304-309.
[2] 张菁,吕媛,于凯江等.抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,2018,41(6):409-446.
[3] 孙雪奇，刘华，罗慧萍，等． 注射用头孢他啶溶液的稳定性研究［J］． 华西药学杂志，2013，28( 1) : 98-100.
[4] 单建国． 不同输液中头孢吡肟的稳定性考察［J］． 抗感染药学，2011，8( 1) : 51
[5] 汪燕,黄艳,徐海燕等.常用抗菌药物给药时间及临床合理用药分析[J].临床合理用药杂志,2020,13(16):107-108.
[6] 刘佳，许建国，陆强，等． 蒙特卡洛模拟优化鲍曼不动杆菌感染的治疗方案［J］． 中国医院药学杂志，2013，33( 6) : 460-463.
[7] Delattre IK，Taccone FS, Jacobs F, et al. Optimizing betalactams treatment in critically-ill patients using pharmacokinetics/ pharmacodynamics targets: are first conventional doses effective?[J]. Expert Rev Anti Infect Ther, 2017， 15 (7):677-688. DOI:10.1080/14787210.2017.1338139
[8] ONUFＲAK N J，FOＲＲEST A，GONZALEZ D. Pharmacokinetic and pharmacodynamic principles of anti-infective dosing［J］． Clin Ther，2016，38( 9) : 1930-1947．
[9] 王梦妮,李芬芬,李英超等.应用蒙特卡洛模拟评价头孢类抗菌药的给药方案[J].中国药学杂志,2018,53(9):725-728.

本文首发：医学界临床药学频道

本文作者：王雪

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