我们都知道肥胖不但与平时的饮食习惯、生活方式有关，还与基因有很大的关系。而超重不但会造成外形上的自卑，更会对健康造成严重的后果，比如心血管疾病（主要是心脏病和中风）、二型糖尿病、骨关节炎等肌肉骨骼疾患及一些癌症（子宫内膜癌、乳腺癌和结肠癌）等。
高热量食物美味又诱人，运动难坚持又很累，为什么有的人天生就是“易瘦体质”？有没有一种方法，能放心吃还不会胖呢？近期发表于《Cell》及《Science Advances 》杂志的两项研究表明，基因疗法或许可以帮助人们在不控制饮食的情况下保持理想体重，甚至还能增强肌肉力量。相信从小到大，你的身边都会有这样的人：有的人吃得多还不运动，但就是不怎么胖，还有的人似乎喝凉水都长肉。此前已有关于肥胖的研究发现，人体内有几个基因是肥胖的易感基因，但大多数的研究都是从肥胖的角度出发，很少有研究探索体型消瘦的遗传学问题。近日，《Cell》杂志刊登了澳大利亚科学院Josef M. Penninger团队，联合瑞士Nestle健康科学研究所Nele Gheldof和Jorg Hager团队做出的重要研究成果。研究团队发现，下丘脑神经元中表达的ALK，竟然能通过交感神经调控脂肪的分解。敲除ALK基因之后，即使让小鼠长期吃高脂饮食，依然长不胖。研究人员认为，他们的研究表明，癌基因ALK是个“瘦身基因”。
ALK的中文名叫间变性淋巴瘤激酶，它最早是因为和其他的基因发生重排出现过度激活，导致肿瘤的发生而被发现。ALK重排目前是治疗癌症的一个重要靶点，相关药物已经投入临床使用。在小鼠实验中，MRI分析显示，与正常小鼠相比，ALK基因缺失的小鼠瘦肉质量正常，只是脂肪大量减少了，而且脂肪细胞也比较小。不过缺失小鼠和正常小鼠食物的摄入量没有差异，肠道对营养的吸收也没有差异。尽管该项研究从多个角度证明了ALK是个瘦身基因，但此试验仍处于基础阶段，离临床应用还有非常遥远的距离。Penninger表示，他们将会继续研究靶向ALK的抑制剂是否有减肥效果。骨关节炎（OA）是一种退行性病变，其特征是软骨退化损伤及关节边缘和软骨下骨反应性增生，尽管这种疾病十分普遍且影响广泛，但目前尚无可用于骨关节炎的缓解药物。运动和减肥通常是骨关节炎的首要干预措施，但多项研究表明，要长期减肥及增加肌肉力量，对于超重的老年人来说困难重重。
近期，由华盛顿大学（圣路易斯）医学院的研究团队领导的一项发表于《Science Advances （科学进展）》杂志的新研究表明，一种新型基因疗法可以在不需要额外运动的情况下，在被喂食高脂肪饮食的小鼠中预防肥胖症并帮助建立肌肉。以往的研究表明，肥胖与膳食脂肪酸（FAS）在骨关节炎的疾病发展过程中发挥着重要作用，而代谢功能障碍引发的肥胖很可能是骨关节炎的主要危险因素。此外，肥胖和骨关节炎都与肌肉完整性及力量丧失有关，尽管关于肥胖、骨关节炎及肌肉之间的发生机制尚不完全清楚，但专注于保护肌肉和减轻代谢炎症的策略，可能会为骨关节炎的治疗提供更具吸引力的方向。
该项研究的高级研究人员Farshid Guilak对此进一步解释道：“肥胖是骨关节炎最常见的危险因素，超重会阻碍一个人的运动能力，并阻止患者从物理治疗中充分受益。”“我们在这里找到了一种利用基因疗法快速建立肌肉的方法，”Guilak说。“它在小鼠身上产生了深远的影响，并控制了它们的体重，这表明类似的方法可能对关节炎有效，特别是在病态肥胖的情况下，也可能是有效的。"该项研究使用了Follistatin (FST)基因疗法，Follistatin是一种在几乎所有动物组织中表达的蛋白质，在20世纪80年代末首次被发现和描述。最初的研究是为了探讨其作为生殖激素的作用，后来发现Follistatin可以影响一系列细胞过程，包括肌肉增生，同时能抑制炎症。此前的动物研究表明，提高Follistatin表达的基因疗法可以对抗某些退行性肌肉疾病。而近期的这项新研究探讨了这种疗法是否可以通过增加肌肉质量和减少与肥胖相关的代谢性炎症来帮助治疗骨关节炎。
（AAV-FST基因治疗对肌肉结构和功能的影响|图源：Science Advances）在试验过程中，研究人员给每只8周大的小鼠单次注射携带有Follistatin基因的病毒，用于阻止肌肉中蛋白质的活性，从而阻止肌肉生长。这使小鼠能够获得显着的肌肉质量，而无需比平时做更多的运动。试验发现，即使没有额外的运动，在继续摄入高脂肪饮食的同时，这些“超级小鼠”的肌肉质量也增加了一倍以上，而且它们的力量也几乎增加了一倍。与未接受基因疗法的同窝其他小鼠相比，这些“超级小鼠”的软骨损伤更少，新陈代谢问题更少，心脏和血管更健康。
与上面的ALK基因研究相同的是，Follistatin基因疗法还需要长期一段时间的研究来证明其安全性，但该疗法为治疗肥胖症及肌肉营养不良等疾病提供了新的方向。总之，不管是哪种肥胖基因实验，都还处于非常早期的阶段，我们可以期待之后的研究应用，但当前还是需要合理饮食、适量运动（想知道如何科学减肥可以点这里），尤其是非“易瘦体质”者，更要控制好体重，坚持健康的生活方式。
[1]Ruhang Tang,Natalia S. Harasymowicz,Chia-Lung Wu,et al.,Gene therapy for follistatin mitigates systemic metabolic inflammation and post-traumatic arthritis in high-fat diet–induced obesity,Science Advances 08 May 2020:Vol. 6, no. 19, eaaz7492,DOI: 10.1126/sciadv.aaz7492
[2]M. Nakatani, Y. Takehara, H. Sugino, M. Matsumoto, O. Hashimoto, Y. Hasegawa, T. Murakami, A. Uezumi, S. Takeda, S. Noji, Y. Sunada, K. Tsuchida, Transgenic expression of a myostatin inhibitor derived from follistatin increases skeletal muscle mass and ameliorates dystrophic pathology in mdx mice. FASEB J. 22, 477–487 (2007).
[3]Zheng H, Chen C. Body mass index and risk of knee osteoarthritis: systematic review and meta-analysis of prospective studies[J]. BMJ Open. 2015 Dec 11;5(12):e007568. doi: 10.1136/bmjopen-2014-007568.
[4]Michael Orthofer ,Armand Valsesia ,Reedik Mägi,et al.,Identification of ALK in Thinness,Published:May 21, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.034
