二甲双胍真的有效？
国际指南推荐二甲双胍作为2型糖尿病的一线治疗药物，理由是1998年的英国前瞻性糖尿病研究（UK Prospective Diabetes Study，UKPDS 34）中所谓的决定性结果。该研究发现，2型糖尿病患者服用二甲双胍后10年全因死亡率和心肌梗死率都下降了，相对风险分别为0.64和0.61。用二甲双胍治疗14例2型糖尿病，即可避免1例死亡，死亡的绝对风险降低0.07。这一结果虽然备受瞩目，却是在2型糖尿病的肥胖患者亚组中分析得到的，此后并没有在其他学者的研究中重现过。从科学的角度来看，研究结果的可重复性是研究有效的核心标准。荟萃分析那些评估二甲双胍治疗2型糖尿病的有效性的随机对照试验，并未发现二甲双胍可以显著改善临床结局。要是把所有类型的试验都算进来，可以说二甲双胍完全无效。
UKPDS的偏倚风险
UKPDS在方法上的缺陷可能导致试验得到的结果存在偏倚。试验结果公布后，糖尿病学家David Nathan在一篇评论中指出，研究“结果应该被谨慎接受”。确实如此，因为在UKPDS 34中，二甲双胍联合磺脲类降糖药治疗后出现的死亡率比单用磺脲类高出60%。这个令人惊讶的结果被说成偶然事件让人难以接受，因为来自同一个试验的结果，正面的就在医学界广为流传、反复引证，而增加死亡风险这样的负面结果却被无端抛到了九霄云外。过度引证阳性研究结果会产生有偏见的知识，这就是一个活生生的例子。
产生偏倚有几个原因。该研究不设立盲法，且对照组没有用安慰剂治疗。大家都知道，不设双盲的临床试验有一个总体趋势是高估所检验治疗方案的有效性。如果在分配治疗方案时没有保密措施，只会让问题更严重。可别小看这些保密措施，因为随机化过程一旦公之于众，最终得到的试验结果可能被高估40%。
从最终发表的UKPDS论文来看，显著性阈值最初定为1%（P<0.01）。但在1987年的分析之后，研究者把三项主要有效性终点的显著性阈值改为5%（P<0.05）。事实上，在UKPDS中二甲双胍治疗2型糖尿病带来的总死亡率和心肌梗死率已经超过了最初设定的阈值（P值分别为0.017和0.011），是个阳性结果。在试验过程中改变显著性阈值增加了试验结果的偶然性。另一个问题是，试验之初并没有考虑多因素分析和α风险过大。针对UKPDS 33和34两项研究进行的统计分析超过100种。当显著性阈值定为5%时，100项测试中就有5项的结果可以完全用偶然性解释。同理，当显著性阈值定为1%，100项测试中就有1项可以用偶然性解释。因此，不能排除二甲双胍的有效性结果的偶然性。
最后一点，既然随访时间很长，就有必要确保两组在整个开放标签阶段都有良好的可比性。统一管理心血管疾病的风险因素，降压药物和阿司匹林的使用尤其重要，因为有证据表明，这些治疗能减少糖尿病并发症，如心肌梗死等。UKPDS 33随访六年后，氯磺丙脲组的平均血压比其他组高得多（143/82mmHg vs 138/80mmHg）。作者还特别强调，氯磺丙脲组接受降压治疗的患者占43%，而生活方式干预组、格列苯脲组和胰岛素组接受降压治疗的患者分别占34%、36%和38%。2型糖尿病患者除了降糖治疗还接受过哪些其他治疗是临床试验中需要重视的问题，而这些信息偏偏在UKPDS的报告中给完全疏漏了。因此，面对最终结果，我们不敢说它与其他治疗用药毫无关系，而仅仅是强化血糖控制的效果。
UKPDS的随访问题
在主要结果发表后十年，研究者又公布了UKPDS患者的随访报告。报告称，磺脲类、胰岛素或二甲双胍降低总死亡率和心血管死亡率的效果显著。此后，“血糖记忆”(glycaemic memory)、“后续效应”（legacy effect）这样的说法甚至在医学界流行起来。血糖记忆是指早期强化血糖控制能达到的长期效应，强调2型糖尿病患者在诊断之初应该尽快开始降糖治疗。然而，该研究失访偏倚太大，4209例患者仅有1525例（36%）的数据可以分析，再加上前面提到的其他偏倚，的确应该慎之又慎地对待研究结果。该研究的证据等级与观察性研究没什么两样，结果当然需要进一步研究证实。
一点思考
因为该试验存在的设计漏洞太大，要想从中得出二甲双胍能有效改善重要临床结局的结论是不可能的。你可以说是统计效力不够，不能检验出二甲双胍这块金子，但是二甲双胍本身的有效性也值得推敲。
二甲双胍属于双胍类降糖药。一项随机双盲安慰剂对照的临床试验显示，双胍类的第一个药物苯乙双胍可以增加心血管风险。二甲双胍和苯乙双胍在药理学上几乎没什么区别，产生相似的心血管效应是意料之中的事。
如果治疗2型糖尿病的主要目标是控制好血糖，那么二甲双胍可能是临床收益最大的。它非常安全，风险比很低，即使患者出现肾损害也可以照用不误。比如说，服用二甲双胍后出现乳酸酸中毒的概率就非常低，大约每10万人年2.3例。然而，如果二甲双胍在改善重要临床结局方面是无效的，这些不良反应就应该引起重视，因为患者没必要担这个风险。我们应该用临床结局指标来严格评估所有的降糖药物，舍弃糖化血红蛋白浓度这样的替代指标。拿降糖药物和安慰剂进行非劣效性比较是不够的，这些药如果没有临床有效性，在伦理上就无法得到认可。
总的来说，尽管二甲双胍的安全性良好，临床应用广泛，我们也应该拿出确凿的证据，证明它在临床效果上确实表现不俗。
参考文献：British Medical Journal 2016;352:h6748