从临床试验看淀粉样蛋白假说

澳大利亚墨尔本大学的神经科学家Colin Masters 在几十年的职业生涯中已经参加了无数次的阿尔茨海默病会议，这些会议常常让人提不起兴致。那些延缓或者终止老年痴呆的药物临床试验年复一年的失败让这个领域的很多人都变得沮丧起来。

在又一次的国际阿尔茨海默病大会上，Masters与同行们对这一领域的发展势头表达了谨慎乐观的态度。大会高调公布了两个靶向β淀粉样蛋白的Ⅱ期临床试验结果。β淀粉样蛋白是阿尔茨海默病患者大脑中大量沉积的一种黏性蛋白。医药公司礼来报道，他们研发的抗体Solanezumab在轻度阿尔茨海默病患者中可延缓认知减退34%，至少从一个指标来看结果是这样。另一家公司Biogen称，他们的抗体aducanumab在一定剂量下不仅可以延缓认知减退，还能够降低大脑中的β淀粉样蛋白水平。

在一些专家看来，这两项研究中的受试者较少，结果一般，不具有说服力。但是对Masters，一个1985年就从阿尔茨海默病患者的尸检中首次提纯了大脑淀粉样蛋白的科学家而言，这些临床试验首次证明了β淀粉样蛋白的确可以作为治疗靶点，鼓舞人心。取得这样的成绩后，下一步可以尝试研发抗淀粉样蛋白的疫苗，以此刺激机体自身的免疫防御功能。这样的疫苗研发在过去失败了，但现在值得重新研究，或许会有转机。

据Biogen公司报道，27例服用10mg aducanumab的轻度阿尔茨海默病患者比对照组在认知上的获益更显著，并且正电子发射计算机断层扫描显示患者大脑中的β淀粉样蛋白显著减少。在这一剂量下，部分患者出现了脑水肿和微出血。可是，如果减少剂量，又不能显著改善患者症状。因此，公司决定试一试中等剂量。30例患者的治疗结果显示，6mg的aducanumab能够降低大脑中的淀粉样蛋白，但不能显著延缓认知减退。虽然有点受挫，公司方面还是决定招募2700名受试者，尽快开始18个月的Ⅲ期临床试验，测试6mg aducanumab的安全性和有效性。

过去，几种抗淀粉样蛋白药物都在大型临床试验中失败了，这让后来的临床试验押的赌注越来越高。要是这些临床试验以后都得不到好结果，一片惨败，那情况就糟了，德克萨斯大学加尔维斯顿医学分校的神经学家Rakez Kayed如是说。

淀粉样蛋白假说即将接受更多的检验。几家公司从十年前的研发阴影中走出来，正在重新攻克阿尔茨海默病疫苗。诺华公司的神经科学研究主任Ricardo Dolmetsch说，他们公司将联合班纳阿尔茨海默氏病研究所共同开展CAD106疫苗的第一个Ⅲ期临床试验。该疫苗由连接在病毒样颗粒上的一小段β淀粉样蛋白构成，可以加快机体对β-淀粉样蛋白的免疫应答，不像以前的疫苗会募集T细胞。

与以往在阿尔茨海默病患者中测试疫苗不同，此次临床研究将重点关注1300多名携带APOE4基因突变的认知正常者。这种基因突变能够导致β淀粉样蛋白过量产生，显著增加阿尔茨海默病的发病风险。诺华也在筛选同样的人群检测β位淀粉样前体蛋白分泌酶(β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme，BACE)抑制剂的效果。其他公司也在阿尔茨海默病患者中进行BACE抑制剂的临床试验，但诺华希望通过早期治疗APOE4基因突变将疾病扼杀在萌芽状态，Dolmetsch如是说。

Masters表示，如果APOE4临床试验成功，那会让人非常高兴。然而，这个领域还有一个基本问题没有解决：研究者并不知道是β淀粉样蛋白直接导致了认知减退，还是通过诱发tau蛋白等其他因子在大脑中的异常沉积从而间接导致了认知减退。

事实上，国际阿尔茨海默病大会上展示的脑显像印证了先前的观点，即tau蛋白的增加与认知减退的联系更加密切，并不是β淀粉样蛋白沉积，美国加州大学伯克利分校的神经学家William Jagust如是说。这将意味着，靶向淀粉样蛋白的治疗可能用于发病前更好，而发病后的治疗应该主要针对tau蛋白。Kaved担心，如果我们不遗余力的只重视β淀粉样蛋白，忽视其他的治疗方法，那对阿尔茨海默病的治疗探索将是毁灭性的影响。

参考文献：Science